威托克/维奈托克治疗多发性骨髓瘤

　　多发性骨髓瘤当前的治疗策略是免疫调节药物，蛋白酶抑制剂和单克隆抗体的联合使用，这种治疗模式改善了新发和复发患者的预后。尽管部分患者能够得到长期缓解，但大部分患者仍会复发，因此需要开发新作用机制的药物来改善生存结局。

　　研究表明，在多发性骨髓瘤中骨髓微环境诱导抗凋亡BCL-2家族蛋白表达升高，从而促进多发性骨髓瘤细胞生存。体外研究表明，抑制BCL-2或MCL-1会导致多发性骨髓瘤细胞死亡，从而成为药物靶向这些抗凋亡蛋白的基础。维奈托克（威托克）是一种高选择性口服BCL-2抑制剂，能诱发多发性骨髓瘤细胞凋亡。在Ⅰ期临床试验中维奈托克联合硼替佐米和地塞米松已显示出良好的临床疗效和安全性及耐受性。

　　方法：该研究为随机、安慰剂对照、双盲、多中心Ⅲ期研究。主要纳入标准包括：年龄≥18岁；复发难治多发性骨髓瘤，既往接受过1-3线系统治疗；ECOG评分0-2分；对蛋白酶抑制剂敏感。符合入排标准的受试者按2：1的比例分配到试验组和对照组。

　　试验组接受维奈托克（800mg/天）联合硼替佐米（1.3mg/m2）和地塞米松（20 mg）；对照组接受安慰剂联合硼替佐米和地塞米松治疗。在前8个周期每周期为21天，从第9周期至疾病进展或毒性不可耐受每周期为35天。主要研究终点为独立评审委员会评估的意向治疗人群的无进展生存期（PFS）。

　　结果：在2016年7月19号-2017年10月31号间共纳入291例受试者，试验组共纳入194例，对照组纳入97例。中位随访时间为18.7个月。试验组的mPFS高于对照组（22.4个月vs11.5个月）。两组的中位总生存期（OS）目前均未达到。

　　在35例t(11;14)阳性的受试者中（试验组20例，对照组15例），试验组的mPFS未达到，对照组为9.5个月，试验组的治疗的反应率和微小疾病残留均高于对照组。

　　试验组有66例受试者BCL2高表达，对照组有32例高表达，两组的mPFS分别为22.4个月和9.9个月。

　　安全性方面，试验组和对照组的严重治疗相关不良事件分别为48% vs 50%。试验组和对照组常见的3级及以上治疗相关不良事件分别为中性粒细胞减少（18% vs 7%）、肺炎（16% vs 9%）、腹泻（15% vs 11%）、血小板减少（15% vs 30%）、贫血（15% vs 15%）。

　　结论：本研究显示，与安慰剂相比，维奈托克可显著提高复发难治多发性骨髓瘤患者的PFS。但是，试验组中因感染所致的死亡率较高。因此，建议在治疗前对患者进行筛选。微信扫描下方二维码了解更多：