依鲁替尼/亿珂在原发性中枢神经系统淋巴瘤作用

　　原发性中枢神经系统淋巴瘤具有增强B细胞受体（BCR）信号传导的突变。 BTK抑制剂依鲁替尼靶向BCR信号，在具有BCR和MYD88突变的淋巴瘤中特别活跃。我们进行了依鲁替尼（亿珂）单药治疗然后依鲁替尼加化疗（DA-TEDDi-R）的概念Ib期研究研究。在18例PCNSL患者中，94％的患者单独接受依鲁替尼治疗后肿瘤减少，包括患有CD79B和或MYD88突变的PCNSL患者，86％的可评估患者通过DA-TEDDi-R完全缓解。

　　依鲁替尼单药治疗和DA-TEDDi-R观察到曲霉病增加。曲霉病与鼠模型中BTK依赖的真菌免疫力有关。 PCNSL高度依赖BCR信号传导，依鲁替尼似乎可以增强化学疗法的疗效。 原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是弥漫性大B细胞淋巴瘤的一种亚型，采用甲氨蝶呤的治疗方法治愈率低于40％，并且复发较晚。 PCNSL肿瘤具有针对BCR亚基CD79B和Toll样受体衔接蛋白MYD88的突变。这些突变增强了慢性活跃BCR信号传导并促进了活化B细胞（ABC）DLBCL中的细胞存活，表明PCNSL肿瘤可能同样成瘾BCR信令。

　　依鲁替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在BCR信号传导下游阻断NF-κB活化，在复发/难治性ABC DLBCL中具有显着的临床活性，尤其是在同时具有CD79B突变体和特定MYD88突变体L265P的肿瘤中。基于这些肿瘤中CD79B和/或MYD88 L265P突变的高频率，我们假设依鲁替尼在PCNSL中具有高活性。 我们担心依鲁替尼单药治疗仅会产生短期缓解，因为接受依鲁替尼单药治疗的复发难治性ABC DLBCL患者的中位生存期为10.3个月。因此，我们有兴趣使用能够进入中枢神经系统的化疗药物来提高依鲁替尼的疗效。目前在PCNSL的标准治疗方案中使用了几种活性药物，它们是与依鲁替尼联用的潜在选择。

　　其中不包括阿霉素，它对全身性DLBCL的治疗至关重要，但不能穿透血脑屏障。阿霉素的另一种脂质体制剂克服了这一障碍，是与依鲁替尼联合用于治疗PCNSL的特别有前途的药物。依鲁替尼与化学治疗药物的组合是合理的，因为依鲁替尼对ABC DLBCL细胞的治疗抑制了NF-κB途径，这已显示出拮抗化学治疗剂的促凋亡作用。此外，已证明依鲁替尼在体外杀死ABC DLBCL细胞方面与几种化学治疗剂协同作用。基于以上考虑，我们研究了依鲁替尼在PCNSL中产生临床反应的潜力，既可作为单一药物也可与化学疗法一起使用。 为了设计使用依鲁替尼的PCNSL的化疗平台，我们调查了用于治疗DLBCL或PCNSL的各种化学治疗剂与依鲁替尼联用是否会杀伤ABC DLBCL的两个细胞系模型而成为超加性（协同），加成性或拮抗性。我们选择了两个具有PCNSL遗传特征的细胞系，即MDY88 L265P突变和靶向BCR亚基CD79B（TMD8）或CD79A的突变。

　　我们进行了10×10剂量滴定实验，其中将各种浓度的依鲁替尼与各种浓度的四种DNA破坏性化学治疗剂，四种抗叶酸剂和一种胸苷酸合酶抑制剂结合使用。值得注意的是，DNA损伤剂-阿霉素，依托泊苷，阿糖胞苷和丝裂霉素C-与依鲁替尼在杀死TMD8和OCI-Ly10细胞方面均具有超强的加性/协同作用，这是通过DBSumNeg指标评估的。这种协同作用可能反映了依鲁替尼对NF-κB信号的抑制作用，因为如前所述，已知NF-κB会钝化化学治疗剂的促凋亡活性。相比之下，所测试的所有四种抗叶酸剂-甲氨蝶呤，乙胺嘧啶，普拉酯和4-氨基叶酸-对依鲁替尼几乎没有显示出任何超级加性和协同作用，但具有较高的拮抗作用，而不是DNA破坏剂。有趣的是，在拮抗依鲁替尼作用中，胸苷酸合酶抑制剂raltitrex与抗叶酸药物相似，表明这些作用可能与这些药物干扰DNA合成的共同能力有关。

　　入组的18例患者的中位年龄为66岁。五名患者未经治疗，而其中13例（72％）复发或难治性，接受过2次治疗（1–6）的中值（范围）。国际结外淋巴瘤研究组的2至3和4至5个风险组分别出现在7（39％）和8（44％）个患者中。剂量水平分别为560mg，700mg和840mg。 18名患者在依鲁替尼“窗口”上接受治疗，其中2名患者出现5级肺/ CNS曲霉病。 DA-TEDDi-R在74个周期内被给予16位患者。对DA-TEDDi-R的显着毒性是血液学和感染性。 4级中性粒细胞减少症发生在53％的周期，4级血小板减少症发生在30％的周期，高热性中性粒细胞减少症发生在23％的周期。肺部感染发生在9例患者中，其中包括5例曲霉病，1例次生肺孢子菌和3例病因未明。其他感染包括2例中枢神经系统曲霉病，也累及肺部，以及1例小肠结肠炎。除感染外，3级和4级非血液学毒性很少见。脂质体阿霉素的常见副作用是手掌plant性红斑感觉异常（PPE），分别在8和2例患者中具有2级和3级毒性。总体而言，DA-TEDDi-R的中位（范围）给药剂量水平为1，低于和高于剂量水平1的周期分别为16％和46％。。现在依鲁替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。