依鲁替尼/亿珂对B细胞受体信号的抑制

　　8例患者死亡； 3个来自疾病进展，5个来自治疗期间。在依鲁替尼（亿珂）窗口研究期间，有2例患者死于曲霉菌感染，在DA-TEDDi-R的第4周期（依鲁替尼840mg剂量水平）时，一名患者死于中性粒细胞减少性败血症。治疗期间有2例死亡不归因于DA-TEDDi-R，包括1例腹膜后出血/室性心律失常和1例非出血性中风。腹膜后出血发生于依诺肝素患者深静脉血栓形成中。在第2天的第6天，尽管血小板计数为139,000 /μl，但仍发生了不受控制的腹膜后出血，从而导致低血压，室性心律失常和心脏骤停。中风发生在血小板计数正常的患者的第1天第19天，最后一次依鲁替尼用药后9天。

　　根据方案定义，没有毒性被评定为DLT，并确定耐受840mg DA-TEDDi-R的最大依鲁替尼剂量。因为曲霉病的最初病例在临床预期的感染范围内，所以它们不归因于依鲁替尼。但是，基于出乎意料的大量曲霉病病例，他们被追溯归因于依鲁替尼，但与依鲁替尼血浆浓度无关。 由于尚未研究过依鲁替尼穿过血脑屏障的能力，因此我们对依鲁替尼及其主要代谢产物PCI-45227进行了详细的药代动力学研究。在700和840 mg剂量水平下，依鲁替尼血浆和CSF最大浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）没有成比例增加。在840 mg时，血浆和CSF中的AUC0–24 nM•hr中位分别为977（327–1562）和7.7（2.21–16.5），CSF：血浆比率为0.78％（0.62–1.25），表示脑脊液渗透率低。

　　当校正蛋白结合率为97.3％时，CSF：血浆比率为28.7％（23.2–446.6），表明大部分游离药物渗透到CSF中。在血浆和脑脊液中以及整个剂量水平，达到最大浓度（Tmax）的时间大约是2小时，中位数血浆T1 / 2为18.1小时。 CSF中高于酶促IC50（0.5 nM）的时间（一种动态的药物暴露量），在840 mg剂量下显示4（0-24）小时的中位数，与剂量不成比例。比较DA-TEDDi-R之前和期间的依鲁替尼血浆浓度，未显示依鲁替尼与化疗药物之间存在显着的药代动力学相互作用或治疗反应后脑脊液渗透率降低。

　　依鲁替尼代谢产物PCI-45227的CSF渗透和动力学与依鲁替尼相似。因此，依鲁替尼在给药剂量下获得了显着的CNS渗透，游离药物浓度是血液中的4倍。4例患者进行了脂质体阿霉素的药代动力学分析。总阿霉素血浆浓度时间曲线的特征在于持续的药物暴露和中位终末半衰期为64.5小时（范围：61.9-65.1）小时。所有患者的脑脊液中均可检测到阿霉素，但脑脊液渗透率较低，中位Cmax为0.84。出乎意料的是，由于在整个采样时间内都无法持续测量浓度，因此无法计算出CSF中阿霉素的终末半衰期。

　　在依鲁替尼窗口研究中的18例患者中，除一名患者之外，所有患者的疾病减轻和83％（15/18; 95％的置信区间（CI）59-96％）达到了部分反应。这些患者中有两名都患有难治性疾病，他们的研究FDG-PET扫描正常化。在9例CSF受累患者中，有2例（22％）在依鲁替尼上通过流式细胞仪检测为阴性。与未接受类固醇治疗的患者（86％; 6/7）相比，接受类固醇治疗的患者对依鲁替尼的缓解率相似，这表明类固醇的稳定剂量并未增加依鲁替尼的活性。现在依鲁替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。