维奈托克/威托克联合IT治疗CNSiCLL的潜在疗效

　　维奈托克是一种选择性BCL2抑制剂，无论是单药还是联合治疗，在慢性淋巴细胞白血病(CLL)治疗中都显示出了良好的疗效。中枢神经系统受累(CNSi)是CLL的一种罕见并发症，约有0.4%的患者报告。治疗指南尚未建立，这些患者预后较差。4例CLL合并CNSi至今报道较少，依鲁替尼因其能穿透血脑屏障而被成功应用　　

　　在这里，我们报道了在依鲁替尼治疗期间复发的CLL患者脑脊液中维奈托克的治疗浓度的测量。　

　

　　一位58岁的患者，患有12三体，IGHV未突变CLL(VH4L)，于2016年9月因CNSi复发。他之前接受了6个FCR课程，6个R-Bendamustine周期和4个R-DHAP课程。磁共振成像(MRI)显示双侧额侧脑室周围病变和脑膜累及L4-L5，均提示疾病定位。CSF的免疫表型显示淋巴散点细胞(90%)具有非典型CLL表型[CD19+sIgk+(dim)CD23+/−(32%)CD5−CD20−]。没有证据表明cns外参与。ibrutinib和IT化疗(阿糖胞苷加甲氨蝶呤)有反应后，疾病于2017年7月(开始使用ibrutinib10个月后)进展。MRI显示腰骶、髓锥信号更明显。脑脊液的免疫表型显示单克隆b淋巴细胞群与诊断期一致。CT扫描排除了全身性疾病复发。　　

　　第1周开始维奈托克，同时进行IT化疗(阿糖胞苷70mg+甲氨蝶呤15mg)2次，升服期间每周一次，直到达到全剂量，然后每月一次，共3个月(升服期间6次，之后3个月)。每次腰椎穿刺均对脑脊液进行理化、形态学和流式细胞术。在维奈托克启动1个月后，脑脊液清清度获得并在随后的重新评估中维持。MRI反应记录于2017年11月，目前仍持续(2018年9月)。　　

　　经过三个月的维奈托克剂量治疗,药物在血浆稳态浓度的一个条件,6血液和脑脊液采集标本后2(h)和23个小时每天口服400毫克剂量的药物,分别在2017年11月和12月,病人已书面知情同意。　　

　　用乙腈沉淀蛋白后，用液相色谱-串联质谱联用技术在血浆和脑脊液中定量检测维奈托克。质谱仪在多反应监测模式下工作，测量868-321反应的质荷比(m/z)。所有标本的定量限为0.1ng/mL。　　

　　给药后2h和23h，维奈托克的血浆浓度Cmax和Cmin分别为1.2和0.52华勒克/mL。同时，药物在中枢神经系统的分布达到2.8和1.5ng/mL在脑脊液中的浓度。8.脑脊液浓度占血浆浓度的0.1%，即血浆中游离药物以非结合部分的形式存在，即能分配到cns中的药物的比例。　　

　　脑脊液中最低药物浓度为1.5ng/mL，与体外培养CLL细胞系暴露于维奈托克24小时后建立的IC50(1.9nM,1.6ng/mL)接近，这是下一剂量前药物达到的最低浓度。9考虑到慢性治疗会导致癌细胞持续暴露于活性维奈托克浓度，我们认为该剂量可以有效抑制肿瘤在中枢神经系统的生长。　　

　　我们首次观察到该药物在CLL中以接近IC50的浓度通过血脑屏障，并报道了维奈托克联合IT治疗CNSiCLL的潜在疗效。事实上，IT治疗对清除中枢神经系统疾病的贡献是可能的，特别是在早期阶段，可以假设维奈托克的附加效应;此外，该药物在长期反应中发挥了重要作用。　　

　　维奈托克（威托克）的血脑屏障穿透，以及它在恶性血液肿瘤中的广泛作用，可能为中枢神经系统定位提供新的治疗选择。维奈托克在老挝可以买到吗？详情请扫码咨询：