维奈托克/威托克在高度预处理的患者中表现活跃

　　几十年来，异基因造血干细胞移植(alloHCT)一直是慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的一种治疗选择，这些患者具有del(17p)和/或TP53突变、复杂异常核型或化疗耐药等高危特征。随着ibrutinib、idelalisib或维奈托克等新靶向药物的出现，越来越多的CLL患者无需接受alloHCT治疗。尽管alloHCT有治疗潜力，但由于年龄和共存条件，许多CLL患者不适合移植，因为该手术可能导致相当大的治疗相关的发病率和死亡率。此外，高达50%的患者在移植后可能出现复发。　　

　　维奈托克是一种抑制Bcl-2的bh3类似物，在CLL患者中表现出了显著的疗效。目前已批准用于治疗复发/难治性CLL患者，包括del(17p)、TP53突变等高危基因异常患者。一些临床试验正在研究它在一线治疗中的应用，如单药治疗或与其他药物联合治疗。6然而，由于大多数临床试验都将这部分患者排除在入选名单之外，因此有关alloHCT后疾病复发患者的数据有限。　　

　　在这里，我们报告了4例CLL患者的临床资料，他们在alloHCT后成功地用维奈托克治疗复发的疾病。这些是在我们中心接受异位ct后接受维奈托克治疗的所有患者。　　

　　第一个病人是一位70岁的男性，在1999年被诊断为CLL。最初的不良基因畸变是del(17p)和TP53突变。在alloHCT之前，患者接受氯氨苄、氟达拉滨联合环磷酰胺(FC)、FC联合利妥昔单抗(FCR)和利妥昔单抗维持治疗。2011年4月，在FC适应后进行hla匹配相关供体alloHCT。他只经历了轻微的1级急性移植物抗宿主病(GvHD)的皮肤和小关节，可很好地控制环孢霉素(CSA)和霉酚酸酯(MMF)。移植后一个月，患者出现第四次复发，接受利妥昔单抗和供者淋巴细胞灌注(DLI)治疗。　　

　　随后的复发分别用ofatumumab+地塞米松、idelalisib+rituximab和ibrutinib进行治疗。患者通过ibrutinib单药治疗获得部分缓解(PR)，直到2017年，检测到BTK-Cys481突变，患者出现进行性淋巴结病变。患者于2017年9月接受obinutuzumab输液，并开始维奈托克rampup。他显示PR是由于残留淋巴结和微小残留疾病(MRD)阴性的外周血(PB)，通过流式细胞术评估其阈值为10-4。他每天持续服用400毫克维奈托克，直到2018年11月，观察到新骨溶解和高钙血症，这与疾病进展有关。伊得利昔布和利妥昔单抗随后被重新引入，因为这两种治疗方法之前只是因为起源不明的红皮病而停止。在数据截止时，由于短给药时间，没有反应评估是可能的。　

　　第二例患者为一名56岁男性，于2003年被诊断为CLL。不良基因畸变为del(17p)。患者于2005年接受6周期FC作为一线治疗，完全缓解(CR)。2008年和2011年用6次FCR治疗复发，2013年用6次R-CHOP21治疗Richter’stransformation(RT)。2014年，患者出现RT进展，准备行异位ct。为了诱导缓解，我们使用了两个周期的ofatumumab和DHAP，然后每周使用ofatumumab，直到2014年5月在氟达拉滨/布舒凡/ofatumumab条件作用后进行hla匹配相关供体alloHCT。　　

　　采用CSA和MMF进行GvHD预防，未出现急性GvHD症状；然而，2016年因间歇性腹泻和皮疹，疑似轻度肠道和皮肤GvHD。用短期类固醇和他克莫司可以解决这些问题。患者出现了RT的CR，但由于del(17p)进展性CLL，ibrutinib于2017年推出。经过8个月的依鲁替尼治疗，患者出现新的皮肤病灶和新的胸骨前正电子发射断层扫描(PET)阳性淋巴结；活检显示CLL浸润。2017年12月，维奈托克增加至每日400mg，同时每月注射利妥昔单抗。2018年6月的反应评估显示，尽管外周血MRD血液阴性，但胸骨前病变扩大，pet阳性，反应不一。开始照射病变，然后进行DLI。缓解控制通过pet-计算机断层扫描(CT)最初显示部分缓解，胸骨前放射病灶完全消失；然而，由于淋巴腺病复发，2018年10月，维奈托克增加了ibrutinib和obinutuzumab，延长了治疗。数据截断对于完全的反应评估来说为时过早；然而，到目前为止，患者在三联治疗下病情稳定。　　

　　第三例患者为52岁女性，2007年诊断为小淋巴细胞性淋巴瘤。她赠送了一个del(11q)。患者接受FCR、苯达莫司汀、利妥昔单抗(BR)、R-CHOP和R-DHAP治疗。2012年10月，对不相关、配型不匹配的供体进行了异位移植。移植后一个月，患者发生了2级皮肤移植物抗宿主病和1级肝移植物抗宿主病，采用CSA和MMF治疗。移植后两年，ibrutinib治疗进展，但由于反复出现的并发症，包括心律失常和腹泻，导致淋巴结快速进展，尽管有CR，但ibrutinib不得不停止治疗。由于慢性类固醇依赖性皮肤GvHD，患者每日使用低剂量泼尼松4mg和鲁索利替尼15mg。2017年10月，维奈托克开始增加至每日400mg+月利妥昔单抗。2018年12月的最新缓解对照显示，外周血无残余淋巴结病变，mrd阴性。　　

　　第四例患者是一位61岁的男性，在49岁时被诊断为CLL。他接受了F、BR、FCR治疗，随后是阿仑单抗和ofatumumab。患者核型复杂，有几个不利突变。依鲁替尼治疗后出现红皮病，2016年因房颤、睾丸炎、疾病转化停药。维奈托克每日给药1200毫克，连续3个月，因为患者最初对400毫克没有反应；患者表现出混合反应，颈部和腋窝淋巴结完全退行，而腹股沟淋巴结进展。患者在使用氟达拉滨/布舒凡进行条件反射后，于2017年4月接受alloHCT检查，2个月后显示完全放松。患者出现肠道1-2级移植物抗宿主病和眼部3级移植物抗宿主病，给予CSA、MMF、类固醇治疗。4个月时，腋窝淋巴结和腹股沟淋巴结增大。活检从具有最强氟脱氧葡萄糖(FDG)PET-CT扫描信号的腹股沟淋巴结。然而，免疫组化显示，未经过RT.维奈托克治疗的成熟CLL细胞再次启动，最大剂量为400mg+月利妥昔单抗。在维奈托克启动后8周记录了CR。反应控制6个月后，维奈托克通过PET-CT证实持续CR，骨髓mrd阴性。在2018年12月的最近一次后续行动中保持了回应。　　

　　近年来，由于新的靶向药物在高危的化疗性CLL中表现出相当大的活性，且治疗相关的发病率较低，alloHCT在CLL治疗中的应用已逐渐减少。然而，对于那些多次治疗无效且有高危基因的患者，异位ct通常仍是唯一可行的临床选择。此外，在新药物可用前接受异位ct治疗的患者仍可能经历疾病进展并需要治疗。这组患者的数据非常有限，因为大多数临床试验都排除了有alloHCT病史的患者。这两项研究都表明，在接受异位ct后，即使是在第二次移植后，BTK抑制也分别在5例和38例患者中有效。总有效率分别为100%和88%，38例患者中有2例(40%)和4例(11%)报告MRD阴性。5例在allohct后接受ibrutinib治疗的患者的回顾性分析中也观察到了类似的结果　

　　在我们的小系列患者中，维奈托克在高度预处理的患者中表现活跃，包括一名rt患者。除患者2(需要额外照射淋巴结病灶)外，3名患者表现出淋巴结反应，4名患者均未检测到MRD。维奈托克耐受性良好，在剂量为400mg时没有观察到严重的不良事件。然而，需要注意的是，接受异位ct的患者通常免疫状态较差，对感染敏感，而这些感染可能会因维奈托克而加重。虽然t细胞活性在维奈托克治疗期间似乎完全恢复，但我们研究的所有患者都表现出持续的CD19缺乏症，很可能是抗cd20治疗的结果。目前尚不清楚维奈托克如何影响GvHD。　　

　　ibrutinib对慢性、激素难治性GvHD12有疗效，并在美国被批准用于治疗慢性GvHD，最近的临床前数据表明，ABT-737(一种Bcl-2和Bcl-xl抑制剂)在小鼠模型中通过向调节性T细胞(Tregs)转移平衡减轻GvHD。13由于维奈托克不存在Bcl-xl抑制，因此目前尚不清楚维奈托克是否也能够将平衡转向Tregs。考虑到这一点，我们可以推测，维奈托克至少没有增强移植物抗白血病效应，尽管需要进一步的研究来更好地了解维奈托克对免疫应答的影响。在我们的队列中没有患者显示在维奈托克启动后GvHD恶化。值得注意的是，所有患者均采用维奈托克联合抗cd20抗体治疗。根据我们的经验以及最新的试验结果，与单用维奈托克（威托克）相比，增加rituximab或obinutuzumab可显著提高治疗反应。因此，在大量的前期治疗患者中，如本系列病例，联合治疗似乎是合理的。　　

　　综上所述，我们的一系列病例表明，对CLL和异位ct后复发的患者应用维奈托克治疗是可行和有效的。为了进一步调查缓解率和质量以及长期并发症，需要更大的患者组和更长的随访。老挝的维奈托克（威托克）多少钱一盒？详情请扫码咨询：