维奈托克/威托克是BCL-2抑制剂

　　不可逆ERBB1/2/4抑制剂neratinib可下调ERBB1/2/4的表达以及MCL-1和BCL-XL的水平。维奈托克(ABT199)是BCL-2抑制剂。在生理浓度下，奈拉替尼与维奈托克协同作用，杀灭HER2+和TNBC乳腺癌细胞。这与联合用药有关:ERBB1/2/3的表达和磷酸化降低；在eIF2的小细胞依赖模式下，降低MCL-1和BCL-XL的表达，增加Beclin1和ATG5的表达；增加ATM-AMPK、pam-ULK1S317通路的活性，导致了毒性自噬体的形成。虽然BAX或BAK的敲除降低了联合用药的致死率，但BAX和BAK的敲除并未阻止联合用药增加自噬体和自噬溶酶体的形成。抑制ATM、AMPKinhibitor、Beclin1或过表达激活的mTOR可抑制自噬的诱导，同时抑制肿瘤细胞的杀伤。　

　

　　ATM、AMPK、Beclin1或cathepsinB的下调抑制了药物诱导的BAX和BAK的激活，而BID的下调仅部分抑制。将已建立的雌激素依赖性HER2+BT474乳腺肿瘤短暂暴露于耐拉替尼或维奈托克3天，未显著改变肿瘤生长，而[耐拉替尼+维奈托克]在第19天显著抑制生长7天。药物组合并没有改变动物的体重和行为。我们的结论是，维奈托克通过自噬促进毒性BH3结构域蛋白激活，增强了neratinib的杀伤能力，从而提高了neratinib的杀伤能力。　　

　　目前的研究试图证明或反驳新的已获批准的ERBB1/2/4抑制剂neratinib是否能与已获批准的BCL-2抑制剂维奈托克相互作用杀灭乳腺癌细胞。在短期死亡试验中，这些药物以一种比添加剂更大的方式联合使用，可以杀死ER+、HER2+和TNBC乳腺癌细胞。在长期的菌落形成分析中，我们观察到纳拉替尼与ABT199联合杀灭肿瘤细胞的协同作用。　　

　　本研究的原因是我们之前观察到neratinib降低了MCL-1和BCL-XL的表达，我们认为同时抑制/下调MCL-1、BCL-XL，并通过维奈托克同时下调BCL-2，可以增强对肿瘤细胞的杀伤作用。[neratinib+ABT199]的组合强烈激活了BAX和BAK。然而，尽管维奈托克理论上能够引起伯灵顿和贝克激活作为一个代理，通过简单地取代伯灵顿/贝克bcl-2，强烈激活两种有毒BH3域蛋白质通过ATM-AMPK所需信号，诱导的自噬体和自吞噬泡蛋白酶的行动组织蛋白酶b在先前的研究中，我们已经将组织蛋白酶B的自噬致死作用与该蛋白酶引起BID裂解的能力联系起来。　　

　　BID是caspase8和组织蛋白酶B的靶标，两者都作用于引起BID裂解和激活。BID的下调适度地降低了BAX的激活，但这种降低的激活量仍显著大于表达[BIM+BAD]被下调时BAX的激活量。BIM的破坏或部分保护细胞的不良[neratinib+ABT199]毒性。这意味着neratinib依赖ERK1/2的失活，以及随后BADS112的去磷酸化和BIM的表达增加，在BAX激活中比BID发挥更大的作用。　　

　　我们还试图通过过度表达BCL-XL(n.b.其功能不被维奈托克抑制)来确定毒性BH3结构域蛋白的隔离作用，包括Beclin1的隔离作用。BCL-XL的过表达部分减少了自噬体形成的诱导，但并没有完全阻断自噬体或自噬溶酶体的形成。过表达BCL-XL并不能阻止药物诱导的mTORS2448的去磷酸化和ULK-1S757的去磷酸化。然而，过表达BCL-XL确实降低了ATM-AMPK-ULK-1S317/ATG13S318通路的激活，并在很大程度上阻止了ERK1/2、AKT和p70S6K的失活。总的来说，这些数据表明调控的主要通路连接mTORS2448、ULK-1S757和ATG13S318。DNA损伤信号和ERK1/2的失活是在这个初始信号之后的次级事件。在我们的药物系统中，自噬导致DNA损伤的机制需要超出目前稿件范围的研究。　

　　目前，奈拉替尼被批准作为已经完成曲妥珠单抗治疗的HER2+乳腺癌的新辅助治疗。我们最近发表的研究表明，纳拉替尼除了作为ERBB1/2/4的抑制剂之外，还具有意想不到的特性，能引起受体内化和随后的降解。然后，我们扩展了这一观察结果，以证明在第四元信号复合物中相关的突变RAS蛋白在neratinib的响应下也被降解。　　

　　涅拉替尼的这些意想不到的特性也有助于解释该药物如何以及为什么会导致肿瘤细胞内质网应激反应。Neratinib导致HDAC6降解，HDAC负责调节HSP90功能。HDAC6表达降低与HSP90乙酰化增强和HSP90伴侣功能降低相关。这将导致细胞质中更多的未折叠/变性蛋白，这将导致内质网应激反应和eIF2磷酸化。　　

　　正如我们在使用neratinib时观察到的，在eIF2失活后，相对较短半衰期的蛋白，如mcl1和BCL-XL的水平迅速下降。未来的研究，基于我们最近发现的neratinib与HDAC抑制剂的结合，以及我们在本论文中使用ABT199的数据，指向这三种药物的结合。初步研究表明，ABT199显著提高了[neratinib+丙戊酸盐]在乳腺癌细胞中的致死率。　　

　　目前，尚不清楚维奈托克的所有者艾伯维是否对未来的转化研究感兴趣，以探索他们的药物和neratinib在实体肿瘤患者中的相互作用。我们的体外数据已经定义了药物相互作用的机制，而我们的体内数据支持这一概念，即两种药物在体内相互作用至少能使肿瘤控制率增加一倍，在小鼠体内没有任何明显的正常组织毒性。总之，我们的数据有力地证明，目前已批准用于治疗血癌的BCL-2抑制剂维奈托克(威托克)与FDA批准的新型ERBB1/2/4抑制剂neratinib联合使用，对乳腺癌具有潜在的抗癌作用。维奈托克在老挝怎么卖的？详情请扫码咨询：