亿珂/伊布替尼显著提高一线高危CLL/SLL患者的临床结局

　　基因异常如del(17p)/TP53突变、del(11q)和IGHV未突变是预测CLL/SLL患者化学免疫治疗结局较差的风险因素。BIRC3、NOTCH1、SF3B1和XPO1突变也与CLL患者化学免疫的不良结局相关。亿珂（伊布替尼）是一种每日给药一次的Bruton酪氨酸激酶抑制剂，在CLL/SLL患者的多项随机3期研究中，显示出显著的无进展生存（PFS）和总生存（OS）获益。

　　为了更好地了解具有高危细胞遗传学特征的初治CLL患者的结局，我们对亿珂一线治疗CLL/SLL的两项3期研究（RESONATE-2和iLLUMINATE）进行了汇总分析。在RESONATE-2研究中，年龄≥65岁且无del(17p)的患者被随机分配，接受单药伊布替尼或苯丁酸氮芥治疗。在iLLUMINATE研究中，年龄≥65岁或<65岁、存在合并症或del(17p)/TP53突变的患者，随机接受伊布替尼-奥妥珠单抗或苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗治疗。

　　目的：

　　（1）比较基于伊布替尼与基于苯丁酸氮芥治疗的疗效.

　　（2）伊布替尼治疗有和无高危细胞遗传学特征CLL患者的PFS、总缓解率（ORR）和安全性。

　　结果：汇总分析498例接受基于伊布替尼或基于苯丁酸氮芥一线治疗的患者（各249例），中位随访时间为49.1个月。与对照组基于苯丁酸氮芥治疗相比，基于伊布替尼的治疗显著改善了ORR和PFS。在42个月时，伊布替尼治疗高危细胞遗传学亚组患者的PFS率为63%-82%，明显高于苯丁酸氮芥治疗患者的6%-34%，并且在所有高危细胞遗传学亚组中均观察到伊布替尼的一致PFS获益。

　　比较伊布替尼治疗的具有高危细胞遗传学特征与无高危细胞遗传学特征的患者时，不同亚组的PFS和ORR相当，包括IGHV未突变 vs 突变（PFS：HR，1.79；95%CI，0.99-3.24）或NOTCH1突变 vs 无突变（PFS：HR，1.05；95%CI，0.65-1.69）的患者。

　　del(17p)/TP53突变/BIRC3突变患者的结局也得到改善（HR，1.05；95%CI，0.54-2.04）。在这些高危亚组中，伊布替尼治疗的中位持续时间为35.7-43.8个月，与总人群相比，任何级别或≥3级的治疗中出现的不良事件（TEAE）的发生率均无统计学差异。

　　结论：对一线接受基于伊布替尼治疗并随访长达79个月的CLL/SLL患者进行的这项综合分析证明，在有或无高危细胞遗传学特征的伊布替尼治疗患者中，PFS和ORR相似，证实了基于伊布替尼的治疗与苯丁酸氮芥（±obinutuzumab）相比具有显著的PFS和ORR获益。这两项3期研究的分析证明，无论细胞遗传学和基因突变风险特征如何，一线伊布替尼治疗均有效，包括IGHV未突变、NOTCH1突变和del(17p)/TP53突变/BIRC3突变的高危患者。

　　在美国40个临床实践中心，提取2014年2月14日至2016年12月31日期间开始一线单药伊布替尼或化学免疫治疗的成人高危和非高危CLL患者的病历。高危定义为在一线治疗开始前具有以下一种或多种情况：del(17p)、del(11q)、TP53突变、IGHV未突变或复杂核型（≥3个染色体异常）。非高危定义为检测证实无上述异常。分析评估TTNT：(a) 伊布替尼高危 vs 化学免疫高危，(b) 化学免疫高危 vs 化学免疫非高危，(c) 伊布替尼高危 vs 伊布替尼非高危。

　　该分析共纳入516例CLL患者：271例高危（伊布替尼：175；化学免疫：96）和245例非高危（伊布替尼：82；化学免疫：163）。高危组的平均年龄为66岁，40%的患者为女性，>50%的患者为Rai 3-4期，>85%的患者ECOG 0-1，54%的患者伴有del(17p)，30%的患者伴有del(11q)，29%的患者伴有TP53突变，33%的患者IGHV未突变。伊布替尼和化学免疫高危组一线治疗的中位持续时间分别为28.6个月和5.5个月，中位随访持续时间分别为33.3个月和35.3个月。

　　KM分析显示，伊布替尼高危患者与化学免疫高危患者相比，中位TTNT显著延长（Figure 1和Table 1），开始新治疗的可能性降低54%（p<0.01）。与化学免疫非高危患者相比，化学免疫高危患者的中位TTNT显著缩短（Figure 2和Table 1），开始新治疗的可能性高2.43倍（p<0.01）。伊布替尼高危和伊布替尼非高危组之间未观察到TTNT的显著差异（Figure 3和Table 1；均未达到中位TTNT；p=0.06）。

　　据我们所知，这是迄今为止比较高危CLL患者一线伊布替尼与化学免疫治疗的临床结局的最大真实世界研究。尽管人口统计学和临床特征相似，接受单药伊布替尼治疗的高危CLL患者的TTNT显著长于接受化学免疫治疗的患者。该真实世界研究还表明，无论风险状态如何，伊布替尼治疗均可提供持续的临床获益，支持在一线使用伊布替尼。微信扫描下方二维码了解更多：