利普卓/奥拉帕利对临床的影响

　　SOLO1研究结果于2018年在ESMO大会上首次发布，标志着卵巢癌一线维持治疗进入PARP抑制剂的新时代。在2018年的ESMO大会上，SOLO1研究数据首次公布，其良好的疗效数据也同步刊登于《新英格兰医学杂志》，标志着卵巢癌一线维持治疗进入了PARP抑制剂的新时代。SOLO1研究结果显示，利普卓/奥拉帕利对比安慰剂，可以降低70%的疾病进展或死亡风险，在中位数为41个月随访中，利普卓组依然没有达到中位PFS，而安慰剂组的中位PFS仅为13.8个月，另外，利普卓组和安慰剂组的3年无疾病进展率分别为60.4%和26.9%。这样的研究数据，是既往卵巢癌治疗领域中从未达到的结果。

　　因此在SOLO1公布以后，我们对最终结果给予厚望，并期望其可有效提高部分患者的5年生存率，从而实现卵巢癌的临床“治愈”。事实上，生存5年以上的肿瘤患者，其复发或转移的机会大大减少，据文献报道仅占10%左右，因此国际上公认的肿瘤“5年生存率”近乎接近“治愈”。总的来说，SOLO1研究结果使卵巢癌临床“治愈”成为了一种可能的期待。

　　在2020年9月18日盛大召开的ESMO大会上，由Susana Banerjee教授报告了SOLO1研究更新数据。研究结果显示，利普卓相对于安慰剂可以降低67%的疾病进展或死亡风险（HR 0.33）；中位随访5年后，利普卓组的中位PFS长达56个月，对比安慰剂组（13.8个月）延长了42.2个月；利普卓组48%的患者5年无疾病进展，而安慰剂组仅为21%，并且Kaplan-Meier曲线也为我们展示了入组患者很好的生存曲线。

　　对于含铂化疗后达到完全缓解（CR），即临床预后大多较好的患者，仍有较高的复发风险。而对于BRCAm患者，SOLO1研究可评价的奥拉帕利组（n=189）较安慰剂组（n=101）而言，可降低63%的疾病复发和死亡风险（RFS：NR vs 15.3个月）；在安慰剂组中有27%的患者5年未发生疾病进展，而奥拉帕利组却高达52%，几乎是安慰剂组的一倍；另外，在SOLO1研究中未观察到新的不良事件。

　　SOLO-1研究主要探讨奥拉帕利单药维持治疗对于胚系BRCA突变卵巢癌患者的获益，而在此基础上开展的PAOLA-1研究则评估奥拉帕利联合贝伐珠单抗对于更广人群的疗效。PFS2是患者从随机分组到二线治疗后疾病进展或死亡的时间，同时也是体现疗效的重要指标。此次PAOLA-1研究更新的PFS2结果显示：奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗全人群的PFS2相较于对照组有显著改善（36.5个月对32.6个月，HR=0.78，P=0.0125）；值得注意的是，在HRD阳性（包括BRCAm）患者中，奥拉帕利治疗组的PFS2达50.3个月，显著高于对照组的35.3个月（HR=0.56），而在HRD阳性（除外BRCAm）中，奥拉帕利治疗组也显著高于对照组（50.3个月对30.1个月，HR=0.60），提示HRD阳性患者的获益仍最为显著。

　　此外，研究还发现，至二次后续治疗或死亡时间（TSST）在ITT人群中同样达到了显著的统计学差异，进一步支持了奥拉帕利联合贝伐珠单抗的PFS2获益。因此，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的一线维持治疗对HRD阳性且存在BRCAm的人群获益最为显著，HRD阳性而无BRCAm的人群亦有获益。已知在卵巢高级别浆乳癌中，约有50%的患者HRD为阳性，由此可见，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的获益人群明显增加。

　　另外，本次PAOLA-1研究也同步更新了其中期OS分析结果，数据显示：安慰剂组的OS为45.8个月，而奥拉帕利联合贝伐珠单抗的中位OS尚未达到。但由于事件发生率仅有38%，当数据成熟度增加时，OS数据会进一步更新，因此我认为该研究的OS分析尚不稳定。按照统计学分析，只有发生60%的数据，才能达到预期成熟度，因此PAOLA-1研究的最终PFS分析可能在3年以后。

　　总之，PAOLA-1的PFS2结果提示了，奥拉帕利联合贝伐珠单抗为患者第一次发生疾病进展后提供了持续的获益。特别是对于HRD阳性患者，无论是否存在BRCA突变，均有实际的PFS2获益。微信扫描下方二维码了解更多：