奥拉帕尼/利普卓治疗的效果

　　两种新的细胞系CUOP2和3来自hpv16阳性的扁桃体癌患者，这些患者是日益受该病影响的典型人群，即这两名患者都是相对年轻的男性，没有或低水平的吸烟史。该细胞系的分子特征也是典型的hpv阳性肿瘤；CUOP2和3均为p53野生型p16阳性。mRNA测序显示HPV16、E6和E7癌基因的活性转录。这些细胞系包括在OPSCC细胞系中，用于评估奥拉帕尼治疗的效果。　　

　　我们假设，在hpv阳性细胞中，对DSB的次优修复将赋予PARP抑制敏感性，而这可能与DSB的积累和G2期阻滞有关。我们还考虑了不完全p53阴性表型可能与G2阻滞后的细胞凋亡有关。然而，我们观察到，对奥拉帕尼的敏感性仅与HPV状态部分相关:4个HPV阳性细胞株中的2个被归类为敏感，而2个被归类为对奥拉帕尼不敏感。　　

　　没有证据表明在HPV阳性细胞中DSB的修复效果较差，事实上，数据似乎表明相反。3个hpv阳性细胞株在使用10个奥拉帕尼治疗24小时后表现出明显的升高，但其中2个细胞株在48小时后恢复到基线水平，表明DSB已经修复。相比之下，所有hpv阴性的OPSCC细胞系在48小时未修复的情况下，在24小时内表现出明显增加的h2ax水平。没有证据支持hpv阳性细胞株在奥拉帕尼或单独的IR作用下积累和激活p53。此外，mRNA测序数据并没有显示在hpv阳性细胞中存在功能p53或任何DNA修复机制的组成性诱导。　　

　　关于在OPSCC中抑制PARP的效果，目前发表的体外数据非常少。在一项比较两株hpv阳性和一株hpv阴性的HNSCC细胞系(分别为UMSCC47、UPCISCC154和UMSCC1)对2-10个Veliparib的反应的研究中，hpv阴性细胞系的敏感度降低了约1.5倍，并且与我们的研究相反，hpv阳性细胞系中观察到的hrp-H2AX病灶分辨率较低。第二项研究评估的影响奥拉帕尼使用的四线在当前的研究中(74年UMSCC47岁，6日和UPCISCC90)但奥拉帕尼报道，在剂量为1μM，没有对细胞增殖的影响，采用单独的试验确定，尽管这可能与更短的接触奥拉帕尼(24小时与当前的研究中使用的7天)。　　

　　在Wurster等人的一项研究中，对10个hpv阴性的HNSCC细胞系进行了研究。这些细胞系被划分为同源修复熟练或缺陷，但没有一个对奥拉帕尼表现出实质性的反应，定义为14天的克隆试验中，SF的>降低20%。这表明DNA修复能力不能预测单药治疗对奥拉帕尼的反应，但也表明大多数hpv阴性的HNSCC细胞系可能对奥拉帕尼耐药，而在剂量水平上一些hpv阳性细胞系可能是敏感的。因此，UMSCC74a可能在对奥拉帕尼表现出“中度”敏感性方面不寻常。　　

　　p53是否在hpv阳性的HNSCC细胞株中积累并导致细胞凋亡，目前尚无定论。先前的一项研究报道了在hpv阳性细胞中，在4GyIR后，p53的积累，caspase的激活和annexinV的结合增加。然而，类似的研究报道p53没有积累，caspase活化和PARP1裂解缺失。然而，值得注意的是，这15个被评估的HNSCC细胞系代表了一个非常不同的群体，不能代表典型的hpv阳性口咽癌，而且两项研究中只包括了3个细胞系。这些观察结果与奥拉帕尼单药治疗的相关性尚不确定，但本研究中使用的剂量方案并没有引起p53积累和细胞凋亡。　　

　　UPCISCC90和CUOP2在潜在的治疗水平上对奥拉帕尼敏感，但是这一作用的机制似乎在两种药物之间存在差异。在UPCISCC90中，奥拉帕尼的敏感性可能归因于DSB的延迟分辨，正如在24和48小时时，通过增加的血浆中h-H2AX水平，导致G2阻滞时间延长；另外，处理前高水平的PARP1可能表明构成性诱导和依赖于BER通路。　　

　　这与观察到在BRCA2突变等缺陷的细胞中PARP在同源重组修复DSB过程中过度激活一致。hpv阳性的HNSCC诱导APOBEC活性，这可能导致促进U:G不匹配修复的通路上调，包括BER。然而，这似乎不太可能发生在UPCISCC90的案例中，因为在mRNA-seq数据中没有证据显示APOBEC或BER通路基因显著上调。CUOP2细胞系表现出DSB有良好的修复，有短暂的G2阻滞，在24小时明显，而不是48小时，并且没有细胞凋亡的迹象。该线还显示了基线PARP1的平均水平。因此，很难推测该系对奥拉帕尼高度敏感的机制。　　

　　就治疗反应而言，HPV的效果很可能依赖于原始细胞。这突出了使用最能反映所调查疾病的细胞模型的重要性。这在目前的研究中已经通过推导新的细胞系和使用专用口咽模型来实现。值得注意的是，由于缺乏初治OPSCC细胞系，许多先前的研究使用了不同病因的HNSCC细胞系，然后得出hpv阳性和阴性OPSCC的推论。然而，我们承认我们的研究仅仅基于8个细胞系。仍然迫切需要更多的代表新兴人口群体的OPSCC手机线路。　　

　　我们的发现表明，一些hpv阳性的OPSCC细胞在剂量水平上可能对奥拉帕尼敏感，这可能使单药治疗可行。而对于hpv阴性的患者来说，这似乎并不普遍。只有UPCISCC90的结果与最初的假设一致，即在hpv阳性细胞中，奥拉帕尼会引起DSB的积累，导致细胞周期阻滞。对于其他细胞系，数据更为复杂。　　

　　整个细胞系小组的不同反应表明，对于仅包括少量细胞系的研究得出的结论，应该谨慎行事。我们没有观察到任何证据支持hpv相关缺陷修复DSB，我们的数据更符合hpv阳性的OPSCC患者预后改善与免疫应答有关，而不是DNA修复缺陷或p53介导的凋亡激活。这也与hpv阳性患者接受手术治疗和化疗放射治疗的疗效更好的报道相一致。阐明对奥拉帕尼敏感的机制仍然很重要，因为这可能使预测标记的识别成为靶向治疗将对其有效的患者。如果没有预测指标，我们的临床前数据表明，奥拉帕尼单药治疗对大多数患者无效。奥拉帕尼（利普卓）怎么购买？详情请扫码咨询：