奥拉帕尼/利普卓可以诱导DSBs并抑制HR修复

　　TNBC是指一组异质性肿瘤，具有侵袭性临床特征，缺乏靶向治疗选择。TNBC目前使用标准化疗药物治疗，包括CBP和其他铂类药物。此外，约15%的TNBC病例存在BRCA1或BRCA2种系突变；80%的BRCA1突变相关乳腺癌和35%的BRCA2突变相关乳腺癌具有TNBC表型。因此，针对这些通路的治疗策略目前正在研究中。　　

　　奥拉帕尼（利普卓）是一种口服PARP抑制剂，其作用之一是通过捕获DNA损伤部位的PARP来阻断碱基切除修复，并导致DNA复制叉的崩溃和DNADSBs的积累。此外，TNBC经常在某些基因座出现拷贝数变异，如参与DNA损伤修复和PI3K通路的基因座。BKM120是一种目前处于I/II期临床试验中的泛I类PI3K抑制剂，在多种细胞系中以及在存在或不存在PI3K通路异常激活的肿瘤异种移植瘤模型中均显示出抗增殖、促凋亡和抗肿瘤活性。奥拉帕尼（利普卓）联合CBP在散发性TNBC患者中具有可耐受性和适度活性。本研究结果表明，CBP、奥拉帕尼（利普卓）和BKM120联合作用可能对MDA-MB-231和CAL51TNBC细胞系产生协同抑制作用。　

　　DNA损伤修复在维持基因组稳定性方面起着重要作用；然而，同样的现象也会导致癌细胞产生耐药性。因此，阻断DNA修复通路是治疗肿瘤的重要方法。DNA损伤可分为两类:DNA单链断裂(SSBs)和双链断裂(DSBs)。在细胞周期的S期，几个未修复的ssb会导致复制分叉的解体，进而导致DSBs。DNA中DSBs的修复通过两种修复方法进行，HR和NHEJ。HR修复利用高同源姐妹染色体片段作为模板修复受损DNA，被认为是一种无错误的修复机制。NHEJ是一种容易出错的修复机制，导致受损DNA的积累，从而导致细胞死亡。NHEJ开始于G1期，修复精度较低，而HR开始于S/G2期，修复精度较高。　　

　　此外，DSBs的修复受到细胞周期的严格调控。HR修复缺陷导致其他DNA修复途径的激活，包括碱基切除修复和NHEJ途径，这需要PARP。HR修复功能障碍使细胞对PARP敏感，导致进一步的染色体不稳定、细胞周期阻滞和凋亡；TNBC正常情况下PARP-1表达水平较高。因此，奥拉帕尼（利普卓）可以诱导DSBs并抑制HR修复，而PI3K抑制剂可以影响细胞周期进程，抑制HR修复并增强NHEJ修复。相反，BKM120可诱导BRCA1的表达；因此，BKM120可能促进HR修复，使TNBC对PARP抑制敏感。　　

　　总之，目前的研究表明，三种药物的组合，奥拉帕尼（利普卓）(PARP抑制剂)，海关与边境保护局(一种药物与嘌呤碱基的DNA交联，干扰DNA修复机制和生产DNA损伤)和BKM120(pan-class我PI3K抑制剂)协同作用对TNBC细胞通过DNA损伤，提高NHEJ和抑制人力资源。由于TNBC缺乏靶向治疗，迫切需要为这类乳腺癌找到新的有效治疗方法。本研究为探讨奥拉帕尼（利普卓）联合CBP和BKM120的治疗作用提供了强有力的理论基础，首先在动物模型中使用，随后在TNBC患者的临床试验中使用。老挝的奥拉帕尼质量怎么样？详情请扫码咨询：