奥拉帕尼/奥拉帕利适用靶点

　　同源重组修复（HR）通路是人体重要的DNA损伤修复通路之一，PARP抑制剂奥拉帕利（奥拉帕尼）是首个被批准上市的阻断HR通路的靶向治疗药物。2018年1月12日，FDA批准奥拉帕利用于BRCA基因突变的HER2阴性的转移性乳腺癌，开启了乳腺癌靶向治疗的新篇章。但是，除了BRCA1/2基因之外，HR通路上还有很多关键基因。今日，JCO发表II期TBCRC 048研究结果，旨在探索对奥拉帕利敏感的HR通路上的其他基因。

　　奥拉帕尼 Expanded(TBCRC 048)是一项开放性、非随机、多中心的II期试验。从2018年3月—2020年1月，研究共纳入53名患者。研究纳入了既往接受0-4种化疗方案的IV期乳腺癌患者，排除既往接受过PARP抑制剂治疗以及既往铂类难治性患者，并且要求患者携带以下基因胚系或体系的致病或可能致病变异：ATM，ATR，BARD1，BRIP1(FANCJ)，CHEK2，FANCA，FANCC，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCM，MRE11A，NBN，PALB2，PTEN，RAD50，RA51C，RAN51D等；或者不携带胚系但携带体系BRCA1/2基因突变（组织活检或cfDNA监测）。其中胚系检测只在有体系BRCA1/2突变需要排除胚系BRCA1/2突变的情况下使用。研究分两个队列（共53例），队列1为携带非BRCA1/2的DDR相关基因胚系突变患者27例，队列2为携带BRCA1/2及DDR相关基因体系突变患者26例，均接受奥拉帕利单药300mg bid q3w治疗直至进展或不耐受。在登记的参与者中，87.5%的人有下列之一的突变：ATM、CHEK2、PALB2、sBRCA1或sBRCA2。76%的人患有雌激素受体阳性/HER2阴性的乳腺癌。只有6%的人之前接受过铂类化疗。患者均线特征如下：

　　中位随访时间为4.2个月(1-19.8个月)。结果显示：

　　（1）队列1（除gBRCA1/2外的胚系突变）：ORR为33%(90%CI,19%-51%)，其中9名患者已确认为PR。所有的PR都发生在gPALB2突变的患者身上。gPALB2患者，ORR为82%(90%CI,53%- 96%)，CBR为100%(90%CI,74%-100%）。中位PFS为13.3个月(90%CI，12-NA)。1例携带gRAD50突变的患者在病情进展前有6个月的SD。

　　（2）对于队列2（HR相关体细胞突变）：ORR为31%(90%CI，15%-49%)，其中8名患者已确认PR；CBR为48%(90%CI,30%to 66%)。所有确认的反应均为sBRCA1或sBRCA2患者。另外三名患者有未经证实的PR，并被认为SD：BRCA1、CDK12和BLM各有一例。对于sBRCA1/2患者，ORR为50%(90%CI，28%-72%)，CBR 66%(90%CI,28%-72%)。观察18个月的持续反应；中位PFS为6.3个月(90%CI，4.4-NA)。两名携带sPALB2突变的患者入选；一名患者在12周时疾病进展，另一名患者在第一次评估为SD后失去随访。

　　（3）亚组分析：所有乳腺癌亚型中都观察到了反应。在纳入的27名gPALB2和sBRCA1/2突变携带者中，ER+HER2-患者中有12例(60%)、三阴性乳腺癌(TNBC)中有4例(67%)、HER2+患者中有1例出现应答。在之前使用CDK4/6抑制剂治疗的19名患者中，有11名(58%)也出现了反应。在数据截止日期，14名患者在研究中仍在接受奥拉帕尼治疗，12名患者没有疾病进展。

　　（4）安全性：奥拉帕尼治疗的中位持续时间为18.3周(4-86周)。平均投放剂量强度是297.1毫克，一天两次(200-300毫克)。奥拉帕尼总体耐受性良好；9%的患者有2级恶心(0％≥3级)，26%的患者有。1级贫血(13%≥3级)，2名患者(4%)有2级脱发。8名患者(15%)减少剂量，2名患者(4%)因奥拉帕利毒性而退出研究。微信扫描下方二维码了解更多：