索拉非尼/多吉美的抗癌活性高于激酶抑制的机制

　　索拉非尼是肝细胞癌(HCC)的标准一线全身治疗。然而，临床研究中较低的客观应答率表明某些HCC细胞天生对索拉非尼不敏感。为了了解肝癌细胞对索拉非尼不敏感的分子基础，本研究通过暴露于不同浓度的索拉非尼培养了3种不敏感的肝癌细胞，并对存活的HepG2细胞进行了定量的蛋白质组分析。520个独特的蛋白被索拉非尼浓度依赖性上调。　

　　生物信息学辅助分析了520个蛋白，发现参与中心碳代谢的代谢通路显著富集，在3种不敏感细胞中有102个线粒体蛋白，特别是电子传递链等成分的上调。相反，我们发现索拉非尼通过直接靶向复杂的i连接电子传输和肝癌细胞中线粒体氧化磷酸化(OXHPOS)的解耦，对线粒体功能具有快速整体抑制作用。在最高剂量索拉非尼治疗下，涉及补偿性上调OXHPOS并提高糖酵解的核心代谢重编程支持肝癌细胞的存活。总之，我们的工作阐明了ETC抑制剂，揭示了药物不敏感性中代谢重编程的蛋白质组学景观。　　

　　癌症的总体发病率和死亡率在下降，但肝癌的发病率和死亡率在上升，肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的70%-90%。HCC患者的预后仍然较差，约30%-40%的患者符合潜在的治疗或局部治疗，提示对HCC缺乏有效的治疗选择。通常，系统治疗是晚期HCC患者的唯一选择。索拉非尼是2007年FDA批准的首个用于治疗HCC的靶向药物，至今，根据美国国家综合癌症网络(NCCN)临床实践指南，索拉非尼仍被推荐为晚期HCC患者系统治疗的标准一线药物。虽然索拉非尼治疗晚期HCC延长了2-3个月的中位总生存期，但临床结果远不能令人满意。　　

　　为了提高索拉非尼的临床疗效，人们在了解其作用机制和耐药机制以及探索克服索拉非尼耐药策略方面做了大量工作。众所周知，multikinase抑制剂索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖和血管生成抑制serine-threonine激酶皇家空军(B和C)和酪氨酸激酶几个网站包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)1，VEGFR-2，VEGFR-3，血小板源生长因子受体(PDGFR)-β，Fms-related酪氨酸激酶3配体(flt3)和细胞因子受体C-kit。　　

　　其他几种酪氨酸激酶抑制剂在肝癌治疗中缺乏疗效，这表明索拉非尼的抗癌活性高于激酶抑制的机制。许多研究旨在研究sorafenib抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)作为促进sorafenib在HCC细胞中抗增殖活性的机制，因为已有证据表明sorafenib抑制线粒体呼吸功能并降低细胞内ATP水平。然而，索拉非尼抑制OXPHOS的确切机制尚未完全阐明。特别是，研究涉及抗肝癌细胞系，肿瘤组织材料或血清来源于病人显示索拉非尼阻力与upregulation关联的几个信号通路，如AktS473磷酸化，哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)途径和epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT)。探索克服索拉非尼耐药可能性的联合策略仍处于早期阶段。　　

　　事实上，我们不能忽视的是，在关键的SHARP和亚太研究中，索拉非尼治疗患者的客观肿瘤应答率仅为2%-3%，这表明存在一定比例的HCC细胞最初对索拉非尼治疗不敏感；这种现象是阻碍治疗效果改善的一个巨大障碍。在不敏感的HCC细胞中，索拉非尼不抑制一种生存途径。慢性髓系白血病小鼠中白血病干细胞对BCR-ABL激酶抑制剂伊马替尼的抑制不敏感的研究支持了这一观点。癌症细胞经常重新编程其代谢，以有效支持细胞增殖和存活。　　

　　然而，这些代谢改变是否以及如何导致不敏感的HCC细胞在索拉非尼治疗后存活仍不清楚。此外，虽然研究了一些参数的预测值，但还没有确认有效的预测索拉非尼反应的生物标记物。因此，为了改善接受索拉非尼治疗的HCC患者的预后，了解调节脱离索拉非尼抑制的不敏感HCC细胞存活的分子机制至关重要。　　

　　在本研究中，由于肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性不均匀，我们生成了低不敏感(LI)、中不敏感(MI)和高不敏感(HI)肝癌细胞，这些细胞长期暴露于不同浓度的索拉非尼后仍能存活。我们对这些存活的细胞(LI、MI和HI细胞)发生了什么变化非常感兴趣。因此，我们使用基于串联质量标签(TMT)的定量蛋白质组学来描述LI、MI和HI细胞内的整体蛋白变化。我们的研究揭示了不敏感的HCC细胞的蛋白质组学景观，特别是支持高剂量索拉非尼存活的核心代谢重构。特别是，我们的发现揭示了索拉非尼抑制人肝癌细胞线粒体整体OXPHOS的详细机制。索拉非尼（多吉美）多少钱一盒？详情请扫码咨询：