奥拉帕尼/奥拉帕利的良好临床获益和用药安全性

　　卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤之一，具有起病隐匿，发现晚、复发率高等特点。手术联合化疗是主要治疗手段，但随着疾病进展，大多数患者会经历反复复发、且复发间隔逐渐缩短，最终发展成为铂耐药、无有效治疗手段。近年来，卵巢癌维持治疗研究有了重大进展，尤其PARP抑制剂相关研究取得了令人欣喜的成绩。本文通过临床真实病例探讨，展示了奥拉帕利（奥拉帕尼）为代表的PARP抑制剂在PSR的non-BRCA突变患者中维持治疗的良好临床获益和用药安全性。

　　患者于2015年8月-2016年3月因“卵巢高级别浆液性腺癌IIIC期”行初始治疗“新辅助化疗（TC方案3疗程）+中间细胞减灭术（R0）+术后化疗（TC方案5疗程）”，达到完全缓解。后定期复查。2018年3月的生化指标（CA125）和影像学检查（PET-CT）提示卵巢癌复发。基因检测提示患者BRCA基因（-）。临床上，卵巢癌在化疗结束达到完全缓解（CR）后，根据无化疗间隔时间，将卵巢癌的复发分为铂敏感性（≥6个月）与铂耐药性（<6个月）复发两个类型。

　　本患者PFS=31月，为铂敏感患者，且PET-CT显示患者为肺部、腹膜、肝脏多处复发、转移，评估后行化疗治疗。于2018年3月20日-2018年7月18日行6周期紫杉醇+卡铂方案化疗，但经足疗程化疗后患者腹盆腔仍有非靶病灶，达临床PR（肺M消失，腹盆腔非靶病灶）。根据当时的NCCN指南，铂敏感复发性卵巢癌经治疗临床缓解（CR或PR）后可通过维持治疗延缓复发，患者二线化疗中没有接受贝伐单抗，所以根据推荐可选择PARP抑制剂维持治疗。患者至今PFS已达32个月，远超初始治疗后无进展生存期。

　　众所周知，卵巢癌复发率高，并且随着复发次数的增加，无铂间期逐渐缩短，最终发展为铂耐药，大大增加了治疗难度。本例患者虽为BRCA基因阴性，但复发后通过PARP抑制剂维持治疗，显著延长了无进展生存期，说明无论基因突变情况，PARP抑制剂维持治疗均可使铂敏感复发卵巢癌获益。Study19研究和OPINION研究均可作为相关佐证。尤其是OPINION研究，作为一项单臂、IIIb期研究，探索了奥拉帕利单药维持治疗在接受≥2线以上含铂化疗的gBRCA突变阴性PSR患者中的疗效。2020年最新公布的中期结果显示，non-gBRCAm患者mPFS达9.2个月，即使HRD阴性患者的中位PFS也达到7.3个月，进一步印证奥拉帕利在PSR患者中的临床获益不限于BRCA和HRD状态。

　　本例患者PARP抑制剂维持治疗期间，还有一个插曲，患者治疗前3个月，出现血小板严重降低，经过几次减量依然无法耐受，故停止治疗。但影像评估提示部分腹盆腔非靶病灶消失，考虑患者可从PARP抑制剂治疗中获益。考虑不同PARP抑制剂血液学毒性表现并不完全相同，既往研究显示，奥拉帕利最常见的3/4级血液学毒性事件主要为贫血，血小板减少比例相对较低。

　　因此，与患者沟通后，自2018年12月6日予口服奥拉帕利，300mg BID治疗。服药期间患者耐受性良好，没有因贫血、血小板减少及其他不良反应出现药物减量，目前疾病控制良好，已口服药物达23个月。该病例提示，不同PARP抑制剂血液学毒性表现并不完全相同，应根据患者具体情况选择，衡量用药时需兼顾药物疗效及安全性两方面。

　　根据Study19、SOLO2、OPINION等研究，奥拉帕利常见的不良反应包括恶心、疲乏或虚弱、呕吐、腹痛和腹泻等，通常为1 ~ 2 级不良事件，发生在开始服药的前2~3个月内，处理后多可缓解，无需减量。血液学毒性方面发生率相对较低，如最新的OPINION研究显示奥拉帕利常见的3/4级血液学毒性包括贫血（12.9%）、中性粒细胞减少（1.1%）、血小板减少（1.8%），以上不良反应通过对症处理及剂量调整后多可耐受。因此，临床应用中，奥拉帕利安全性良好，患者的依从性和治疗满意度均较高。微信扫描下方二维码了解更多：