维奈托克/威托克的剂量逐步增加情况

　　AML是骨髓祖细胞的侵袭性恶性肿瘤。 AML病例的重要特征包括巨大的临床和分子异质性，这与化疗后的可变结果有关。长期以来，尽管添加了新药，但蒽环类药物和阿糖胞苷联合使用的细胞毒性诱导疗法已成为金标准治疗，几乎没有增加生存率。 AML细胞的生存依赖于BCL-2的表达。这种抗凋亡蛋白的过表达也与化疗耐药有关，即使该机制尚未得到充分描述。 Pan和同事发表了维奈托克（威托克）功效的第一个证据，证明了该药物可选择性杀灭AML细胞系，原发患者样品和鼠原发异种移植物。初步研究表明，异柠檬酸脱氢酶蛋白1和2（IDH 1/2）突变的患者对维奈托克抑制BCL-2的反应更有可能。

　　在首次采用维奈托克单药治疗（每天800mg）的高临床试验中高危RR AML患者，ORR为19％。但是，有38％的患者具有IDH 1/2突变，其中33％的患者达到了CR或CRi。出现的AE等级3/4包括恶心，呕吐，腹泻，发热性中性粒细胞减少和低血钾症。低反应率，短反应持续时间很短，促使进一步研究将维奈托克与其他在临床前研究中显示出协同作用的药物联合使用。这些试验在年龄较大的患者中进行，以前未经治疗的AML不适合进行密集诱导化疗。

　　Wei和同事在2018年发表了维奈托克联合LDAC在新诊断的不适合AML的老年患者中进行Ib/II期临床研究的结果，无强化疗法的指征.总共82例患者接受了20mg/m2阿糖胞苷的治疗每天一次，共10天，与维奈托克600mg相关，每天一次，持续28天。在第一个周期中，维奈托克的给药量为5天。具有低遗传风险的细胞遗传学患者占总数的32％，而继发性AML占49％。联合治疗耐受性良好，血细胞减少和感染是最常见的3级AE，仅3例是高级TLS。 CR/CRi率为54％，中位反应时间为1.4个周期。从头AML患者（CR / CRi为71％），继发性AML患者的CR/CRi为35％，达到更高的缓解率。

　　中位OS为10.1个月，估计1年OS为27％。 在一项多中心的Ib期研究中，在新诊断为AML无法接受强化治疗的老年患者中，将维奈托克与次甲基化剂（HMA），地西他滨或阿扎胞苷联用进行了测试。46共有174名患者的中位年龄为74岁分为三组（分别比较400毫克，800毫克和1200毫克的维奈托克剂量），并且由于最佳的安全性和有效性，对400毫克和800毫克的人群进行了剂量扩展研究。该队列中的突变包括TP53（占患者的25％）。在49％的患者中观察到不良的细胞遗传学。在扩张阶段，患者被随机分配接受维奈托克400或800 mg联合地西他滨20mg/m2服用5天，或阿扎胞苷75mg/m2每28天服用7天。 3/4级AE包括感染（占病例的45％），肺炎（占18％），真菌感染（占8％）和败血症（占10％）。 CR / Cri率为68％，中位反应时间为1.2个周期。 维奈托克400和800mg组之间的反应率没有差异（p=0.35）。

　　基于这些结果，2018年11月，FDA批准了维奈托克与HMA或LDAC的组合，用于75岁及以上的新诊断AML患者或不适合强化治疗的AML患者。 其他研究已经发表了维奈托克与HMA联合使用的不同剂量（地卡他滨10天）的结果，经过2个周期的中值后，总CR / Cri率为53％，流式细胞仪检测到的MRD阴性率为64％。如今，一些临床试验正在评估将维奈托克用作适应症强的老年患者的一线治疗方法，并需要进行强力化疗。 Ib期研究（CAVEAT）招募了44名接受减量强化化疗的维奈托克患者（5 + 2）。49在所有患者中，41％患有继发性AML，38％以前曾接触过HMA。中位年龄为72岁。

　　诱导期间维奈托克的剂量逐步增加，每天50-600 mg，共14天，并增加7天的剂量，然后是阿糖胞苷100mg/m2，持续5天，而伊达比星12mg/m2，持续2天。在达到CR的情况下，需要进行4个周期的巩固方案治疗，包括维奈托克14天，阿糖胞苷2天和idarubicin 1天，然后每28天用单药维奈托克维持治疗14天，共7个周期。总体CR/CRi率为69％：新诊断为AML的患者为95％，继发性AML的患者为42％。没有报告TLS。 FLAG-IDA（氟达拉滨30mg/m2第2-6天，阿糖胞苷2g/m2第2-6天，阿达比星6 mg / m2第4-6天，G-CSF5mcg/kg每天共7天）的组合目前，正在Ib/II期临床试验中对11例接受强化治疗的R/R AML患者进行维奈托克评估。

　　维奈托克剂量为200mg，并在28天的周期内增加2天的剂量。由于反应高但AEs（中性粒细胞减少，菌血症和败血症）增加，临床试验方案被修改为将维奈托克的持续时间减少至14天，并将阿糖胞苷的剂量减少至1.5g/m2。诱导和巩固治疗后，非HSCT患者可以继续接受每天400 mg的威尼托克维持治疗。 CR / CRi患者占73％，除一个以外的所有患者均出现在第一个周期内。现在维奈托克的价格是多少钱？更多详情可咨询下方微信。