帕博西尼/哌柏西利在激素受体阳性的晚期乳腺癌中提供了生存优势

　　背景：　　

　　帕博西尼，一种CDK4/6的特异性抑制剂，已被证明在激素受体阳性的晚期乳腺癌中提供了生存优势;但其耐药及相关机制尚不清楚。　　

　　材料/方法：　　

　　在本研究中，我们通过使用帕博西尼培养至少6个月，构建了帕博西尼耐药激素受体阳性乳腺癌细胞(MCF-7-P)。采用实时荧光定量PCR(Quantitativereal-timePCR,qRT-PCR)和westernblot检测MCF-7-p和MCF-7细胞中stemness标记的表达。通过细胞球体形成、Transwell迁移、ALDH1活性和流式细胞术检测MCF-7-P细胞的干性和迁移能力，以及依维莫司对MCF-7-P细胞干性和迁移能力的影响。采用生长抑制法检测伊维莫司对掌环切卜在MCF-7-p和MCF-7细胞中的敏感性的影响。

　　

　　结果：　　

　　MCF-7-P细胞stemness较强，ABCG2、MDR1表达较高。此外，PI3K/Akt/mTOR信号在MCF-7-P细胞中过度激活。此外，mTOR抑制剂伊维莫司减弱了MCF-7-P细胞的干性，使MCF-7-P细胞对掌状ciclib重新敏感。重要的是，伊维莫司增强了帕博西尼对帕博西尼敏感激素受体阳性细胞(MCF-7细胞)的抗肿瘤作用。　　

　　结论：　　

　　这些发现为今后在激素受体阳性乳腺癌的临床试验中应用掌西药和依维莫司联合治疗提供了理论基础。　　

　　帕博西尼是由辉瑞公司开发的第一个周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂，于2015年2月被食品药品监督管理局批准用于治疗激素受体阳性(ER+)晚期乳腺癌。机制上，帕博西尼通过撞击G1-S细胞周期检查点抑制ER+乳腺癌细胞增殖。然而，治疗耐药在临床治疗中并不少见，导致掌侧掌侧耐药的机制尚不清楚。因此，阐明其详细的机制，寻找潜在的靶点，探索联合治疗，以减轻或预测帕博西尼耐药是很重要的。　　

　　肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织中具有自我更新和非定向分化潜能的细胞的一个小亚群，已被证实可促进肿瘤进展、转移和化疗抵抗。PI3K/Akt/mTOR通路已被证明参与肿瘤stemness;Mecca等研究表明，PP242通过抑制mTORC2/AKT信号[4]来抑制胶质母细胞瘤细胞的stemness特性。Chen等证明PI3K/Akt/mTOR通路双抑制剂BEZ235抑制结肠癌干细胞的stemness。Du等发现microRNA-451在多发性骨髓瘤中通过PI3K/Akt/mTOR信号调节侧群细胞的stemness。因此，靶向PI3K/Akt/mTOR通路已成为一种很有前途的消除肿瘤干细胞的方法。mTOR抑制剂伊维莫司已被批准用于治疗乳腺癌和肾癌。然而，伊维莫司是否衰减ER+乳腺癌stemness尚不清楚。　　

　　在本研究中，我们构建了帕博西尼（哌柏西利）耐药ER+乳腺癌细胞(MCF-7-p)，发现MCF-7-p细胞相对于亲代MCF-7细胞具有更强的干性，耐药相关基因ABCG2和MDR1的表达也更高。此外，PI3K/Akt/mTOR通路在MCF-7-P细胞中过度激活。重要的是，我们发现伊维莫司减弱了MCF-7-P细胞的干性，并使MCF-7-P细胞对掌状脊髓炎重新敏感。值得注意的是，伊维莫司提高了帕博西尼对亲代MCF-7细胞的效率。总之，我们证明了mTOR抑制剂伊维莫司可以通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路来减弱细胞干性，逆转ER+人乳腺癌细胞帕博西尼耐药。老挝有帕博西尼吗？详情请扫码咨询：