如何提高依鲁替尼/伊布替尼的疗效

　　抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法非常有前途，但需要强大的T细胞扩增和植入。由于疾病和/或疗法导致的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）中的T细胞缺陷会损害离体扩增和对CAR T细胞的反应。为了评估依鲁替尼（伊布替尼）治疗对CLL的T细胞区室的影响，因为它与CAR T细胞的产生有关，我们检查了一群CLL患者在接受依鲁替尼治疗的过程中T细胞的表型和功能。

　　我们发现，≥5个周期的依鲁替尼治疗可改善CD19定向CAR T细胞（CTL019）的扩增，并降低T细胞上免疫抑制分子编程性细胞死亡1和B-CLL细胞上CD200表达的降低。为了支持这些发现，我们观察到3例在收集T细胞时接受依鲁替尼治疗≥1年的CLL患者的离体和体内CTL019扩张均得到改善，这与临床反应和正相关。

　　最后，我们显示，依鲁替尼暴露不会在体外损害CAR T细胞功能，但在同时给予抗药性急性白血病和CLL的人异种移植模型中，确实会改善CAR T细胞的植入，肿瘤清除率和存活率。我们的集体发现表明，依鲁替尼可增强CAR T细胞功能，并建议进行联合治疗的临床试验是必要的。我们的研究表明，改善的T细胞功能也可能有助于依鲁替尼治疗CLL的疗效。

　　为了检查依鲁替尼治疗对CLL患者T细胞区室的影响，我们评估了一批单用依鲁替尼治疗过程中复发或难治性CLL患者的外周血T淋巴细胞。补充表1详细列出了对该疗法的临床反应。这些患者中的大多数对依鲁替尼有部分反应，淋巴结肿大负担明显减轻，但剩余淋巴细胞增多。在基线或依鲁替尼治疗1个周期后，来自CLL患者的T细胞在对CD3 / CD28磁珠刺激的应答中表现出最小的增殖。

　　但是，这种增殖缺陷在依鲁替尼治疗的5至11个周期后被完全逆转，并且T细胞增殖动力学类似于年轻，健康的供体，并且与老年多发性骨髓瘤患者相比略有改善。同样，经5到11个周期的治疗后，CD3 / CD28珠粒和佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸盐/离子霉素刺激后，T细胞活化和干扰素（IFN）-γ的分泌得到改善，尤其是在CD8 T细胞区室中。在依鲁替尼调理5至11个周期后转导的T细胞中CAR的表达没有差异，但载体介导的CAR转导后的扩增显着增加并且更加一致。

　　此外，暴露于表达CD19的靶细胞在源自接受5至11个周期的依鲁替尼治疗的CLL患者的CTL019细胞中诱导了更大的增殖反应。这项发现强调了这种能力在抗原受体结合后增殖的功能重要性，这一发现是由未接受依鲁替尼治疗的未接受伊特鲁替尼治疗的患者生产的CTL019细胞在接触CD19+与获得CR的患者相比，体外肿瘤靶向性更高。因此，抗原受体刺激后的离体增殖潜能似乎与CTL019细胞再注入患者时的扩增能力相符。接受长期依鲁替尼治疗的CLL患者的T细胞增殖能力的改善与抗原受体刺激之前存在的外周B-CLL肿瘤负荷以及CD4+CD8+T细胞的比率无关。因此，对CLL患者进行长期依鲁替尼治疗可逆转T细胞功能的缺陷，特别是对T细胞受体刺激的增殖。

　　作为我们针对CLL的CTL019临床方案的筛选过程的一部分，将从受试者收集的血液样品进行小规模的离体扩增测试，以避免在扩增动力学较差的患者中进行全面生产。根据该方案，这些患者中有67％实现了小规模的体外扩增，足以进行首次尝试的全面生产，这比其他疾病要低（因此，不需要进行测试扩展）。为了检查CLL患者T细胞的离体扩增与CTL019疗效之间的关系，我们比较了初治依鲁替尼的CLL患者中获得CR，对CTL019有部分反应或无反应的T细胞和CTL019细胞的增殖爆发治疗;已经描述了这些患者的临床病史和预后。

　　另外，我们分析了3名接受过依鲁替尼治疗的CLL患者的T细胞和CTL019细胞的增殖能力。总结了在接受T细胞收集以进行CTL019治疗之前接受长期依鲁替尼治疗的患者的治疗史和反应。最终获得CR的未接受依鲁替尼的患者的T细胞的小规模扩增，以及具有广泛的依鲁替尼既往治疗史的患者，其体外增殖能力往往最高（类似于成年ALL患者的T细胞），而未经依鲁替尼的患者对CTL019无反应的患者离体增殖潜能降低;从这些受试者产生的载体转导的CAR T细胞也是如此。

　　在接受依鲁替尼治疗的受试者中，CTL019的体内功能类似于在未接受依鲁替尼的CLL患者中获得CR的CTL019功能。重要的是，我们还发现CTL019细胞的离体增殖能力是过继转移后其在体内植入水平的预测指标。在我们的CTL019治疗方案中，在输注CTL019之前必须停止所有其他抗肿瘤治疗，因此，我们只能将依鲁替尼的作用视为先前的暴露。因此，这些数据表明离体T细胞功能的改善与体内CAR T细胞功能相关，这是从CAR T细胞疗法获得临床益处所必需的。微信扫描下方二维码了解更多：