赛可瑞/克唑替尼对胰腺癌的抗肿瘤活性

　　赛可瑞克唑替尼（c-MET / ALK抑制剂）在不同类型的癌症中均表现出抗肿瘤功效。然而，关于克唑替尼在胰腺癌中的研究是有限的。因此，我们研究了克唑替尼对胰腺癌的作用及其作用机制。克唑替尼以剂量依赖性方式强烈抑制胰腺癌细胞的生长和增殖。而且，它通过调节其相关因子诱导细胞凋亡。在这项研究中，就作用机理而言，克唑替尼不抑制胰腺癌细胞上c-MET的表达。相反，它特异性地抑制了ALK的活性，ALK的活性在我们的研究中已在各种胰腺癌细胞和组织中高表达。

　　在42种不同的受体酪氨酸激酶（RTK）阵列中，克唑替尼还强烈抑制胰腺癌细胞中活化的ALK的表达，从而调节其下游介质，如STAT3，AKT和ERK。此外，克唑替尼在小鼠基质胶栓塞试验中抑制了血管生成，并在小鼠异种移植模型中抑制了肿瘤的生长。综上所述，我们的研究表明克唑替尼在胰腺癌中抑制ALK信号通路，从而导致细胞生长/血管生成抑制和凋亡诱导。

　　我们建议克唑替尼可以用作治疗胰腺癌的新型治疗药物。我们的研究表明，克唑替尼在胰腺癌中抑制ALK信号通路，从而导致细胞生长/血管生成抑制和凋亡诱导。我们建议克唑替尼可以用作治疗胰腺癌的新型治疗药物。我们的研究表明，克唑替尼在胰腺癌中抑制ALK信号通路，从而导致细胞生长/血管生成抑制和凋亡诱导。我们建议克唑替尼可以用作治疗胰腺癌的新型治疗药物。

　　晚期胰腺癌是美国癌症相关死亡的第四大主要原因。尽管已经为治疗胰腺癌做出了巨大努力，但其侵略性行为和对大多数化疗药物的内在抗性导致5年总生存率不到5％。仅有少数患者能够进行外科手术。迄今为止，有几种方案被广泛用于治疗晚期胰腺癌，包括单独使用吉西他滨或与其他药物联合使用。然而，令人失望的是没有明确局部晚期胰腺癌的治疗选择。

　　克唑替尼是一种具有ATP竞争能力的小分子，是c-MET / HGF受体和ALK酪氨酸激酶的口服生物利用双重抑制剂。在早期研究中，克唑替尼抑制肿瘤细胞的增殖和微血管密度，并在许多类型的癌症中诱导凋亡，包括胃癌，非小细胞肺癌和卵巢癌。在临床试验中，克唑替尼于2011年获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，可用于治疗局部晚期或转移性ALK重排的非小细胞肺癌。该批准取决于治疗的50-61％ 255 ALK重排的非小细胞肺癌患者参加两个单臂试验。

　　为了进一步了解克唑替尼是否在胰腺癌细胞中诱导凋亡，我们在PANC-1细胞中进行了TUNEL分析，JC-1染色，MitoTracker探针和western印迹。通过TUNEL染色观察到，在克唑替尼处理后检测到DNA片段。在细胞凋亡过程中，线粒体中发生了几个关键事件，包括细胞色素c的释放，电子传递的变化以及线粒体跨膜电位的丧失。从大多数细胞中红色荧光的消失或绿色荧光的增加可以明显看出，线粒体跨膜电位发生了明显变化。与上述结果一致，线粒体跨膜电位的变化诱导了细胞色素c向细胞质的释放。此外，克唑替尼增加了裂解的caspase-3和PARP的表达水平以及Bax的表达。相反，克唑替尼会降低Bcl-2的表达水平。

　　克唑替尼的另一种抗癌作用可能是抑制血管生成。血管生成是新血管从预先存在的结构出芽的过程中，发生在实体瘤，包括胰腺癌[的生长和进展。另外，靶向血管生成为胰腺癌提供了新的预后和治疗方法。最近，克唑替尼的抗肿瘤研究表明，微血管密度以剂量依赖性方式降低（CD31）。与他们的结果一致，我们的研究表明克唑替尼在Matrigel塞栓试验中明显抑制了新血管的形成，并降低了CD31的表达，表明克唑替尼是一种潜在的抗血管生成剂。

　　总之，我们证明了克唑替尼通过下调ALK信号通路而不是胰腺癌中的c-MET抑制肿瘤生长和血管生成并诱导凋亡。我们对克唑替尼这种新的抗癌机制的发现可能对靶向ALK的胰腺癌新药有用。微信扫描下方二维码了解更多：