维奈托克/威托克的暴露有效性和安全性

　　这是第一个临床药代动力学研究，以确定任何CYP3A抑制剂对维奈托克在血液恶性肿瘤患者的药代动力学的潜在影响。在本研究中，与单用维奈托克相比，口服酮康唑将维奈托克的平均Cmax和AUC∞分别提高了2.3倍和6.4倍。维奈托克AUC∞增加6.4‐fold，同时其t1/2>增加2‐fold，这强烈表明CYP3A4在患者消除维奈托克中发挥关键作用。由于酮康唑对P‐gp和BCRP18有抑制作用，因此，对P‐gp和BCRP的抑制可能也导致了维奈托克暴露量的增加，因为酮康唑对P‐gp和BCRP18有抑制作用。　　

　　必须指出的是，虽然在本研究中使用了50mg的剂量，但更高的剂量(例如400mg)用于治疗，更高剂量下的相互作用的大小可能不同。虽然参与研究的患者的体重范围很广(50.8-119kg)，但必须注意的是，体重与AUC∞之间没有关系。此外，研究对象大部分为男性和白人。在早期的研究中，协变量体重、性别和种族没有影响维奈托克清除。　　

　　酮康唑对维奈托克药代动力学的影响，与咪达唑兰(一种敏感且经常使用的CYP3A探针底物)相比，没有那么深刻。Stoch等人报道，在一项健康志愿者研究中，咪达唑仑的Cmax和AUC∞分别增加5.4‐和14.0‐倍。在这项研究中，每日给药400mg酮康唑，连续5天，并在第5天20日给药2mg咪达唑仑与酮康唑共服。　　

　　不测定血浆酮康唑浓度以确定酮康唑治疗的依从性。在酮康唑的作用下，>的曲线下面积(AUC)增加5倍，表明维奈托克是一种敏感的CYP3A底物。CLLexposure-efficacy分析使用的数据对象表示，客观反应率是相似的，与0.5~2.0折应承担的变化在接触，通常在400mgQD给药方案实现21岁，但维奈托克效应浓度依赖无进展生存观察22。在维奈托克剂量为1200毫克每日一次时，维奈托克暴露量比400毫克每日一次时高出约2.5倍，维奈托克的最大耐受剂量未达到。另一方面，维奈托克治疗CLL患者，在5周的时间内，根据每周的递增剂量计划，从20毫克增加到推荐剂量400毫克，以最小化肿瘤溶解综合征的风险。　

　　因此，根据这项研究的结果以及维奈托克的暴露有效性和安全性，在CLL患者的爬升期，应避免将维奈托克与中度和强烈的CYP3A抑制剂或诱导剂联合使用。对于已经完成上升阶段的患者，建议对维奈托克的剂量进行调整，用于CYP3A的强、中抑制剂或诱导剂26。　

　　酮康唑与维奈托克共给药后，M27平均Cmax和AUCt分别下降约50%和30%。M27中Cmax的降低可以解释为CYP3A抑制介导的维奈托克形成率的降低。然而，考虑到M27也是CYP3A底物，并且酮康唑的存在降低了其代谢清净率，AUCt的降低并不在意料之中。AUCt的降低是药代动力学取样时间缩短的结果。M27Tmax显著延迟(中值=48小时)，只有2个PK样本采集超过Cmax(72和96小时)，并且在酮康唑存在下M27的半衰期显著延长。　　

　　综上所述，这导致8名受试者在第8天无法准确计算出M27AUC∞和t1/2，因为在tmax之后缺少3个浓度时间数据点，无法确定对tmax的有效估算。在四个可以计算AUC∞估计数的受试者中，外推的AUC百分比非常高(>50%)，进一步强调了PK采样时间较短的局限性。值得注意的是，M27代谢物在研究设计和开展时未被识别，因此PK采样方案仅基于对维奈托克药代动力学的预期效应。总的来说，观察到的结果与预期一致从CYP3A维奈托克M27代谢和抑制从维奈托克M27形成。　　

　　BCL‐2和BCL‐XL的双抑制剂navitoclax的药代动力学未受酮椰子唑27的显著影响，这表明，与维奈托克不同，CYP3A在消除navitoclax方面不发挥主要作用。BCL‐XL抑制引起的血小板减少一直是navitoclax临床开发中的主要剂量限制毒性。维奈托克。选择性BCL‐2抑制剂比双BCL‐2/BCL‐XL抑制剂具有更好的安全性，可避免剂量限制型血小板减少。　　

　　在本研究中，只有1名受试者报告了3级血小板减少(8.3%)，这一频率与之前1期维奈托克单药治疗R/RNHL患者的研究报告的频率相似。该受试者的维奈托克暴露在未发生血小板减少的其他受试者观察到的暴露范围内。总的来说，在这项一期研究中，12名R/RNHL患者对维奈托克与酮康唑和非酮康唑的联合用药均有良好的耐受性，且无其他研究药物引起的严重(3级、4级或5级)不良事件。维奈托克（威托克）在老挝怎么买？详情请扫码咨询：