维奈托克/威托克出现的严重不良事件

　　该报告的数据截止日期为2015年8月25日。所有统计和药代动力学分析均在补充附录的“方法”部分中进行了详细说明。安全性和有效性分析中包括接受至少一剂维奈托克（威托克）的患者。根据剂量组对数据进行分析，并汇总以用于指定分析。计算包括中位数，范围和标准偏差在内的描述性统计量。对于无事件的患者，在上一次肿瘤评估时或在数据截止时（如果在截止后进行该评估）对无进展生存期的分析数据进行了审查。该研究共纳入116名患者：在剂量递增队列中为56，在扩展队列中为60。

　　患者接受过3种既往疗法的中位数（范围从1到11），并且39％的患者对最新疗法有抗药性。与化学免疫疗法不良预后相关的疾病特征-对氟达拉滨的耐药性，对氟达拉滨的耐药性，27,28个染色体17p缺失，29,30个染色体11q缺失，29个未突变的IGHV，31和大块腺病32-在进入研究的患者中出现; 71％的患者具有以上两个或多个特征。患者在剂量递增研究组中分为八组。在第一组的所有三位患者中，单次初始剂量200 mg或100 mg后观察到实验室肿瘤溶解。20随后的患者以50mg或20mg的试验剂量开始，并且在没有肿瘤溶解综合征的情况下进行了倾斜将剂量调整为每天150mg，200mg，300mg，400mg，600mg，800mg和1200mg的指定剂量。

　　60名患者在扩展队列中以每天20 mg开始，然后在扩展队列中每天接受400 mg。在数据截止时，对所有116例患者的随访中位时间为17个月（范围1至44）。剂量递增研究组的中位随访时间为21个月，扩展研究组的中位随访时间为17个月。截至本报告的数据截断时，在116例患者中，有51例（44％）继续接受维奈托克。停药的最常见原因是进行性疾病（35％），毒性（11％）和同种异体干细胞移植的资格（6％）。峰值静脉胶膜水平达到6至8小时第一次给药后。

　　单剂50 mg服用后，委内瑞拉的最终半衰期约为19小时。在稳态下，每天暴露于150 mg至800mg范围内的委内瑞拉暴露量（最大水平和曲线下面积值）与剂量大致成正比。剂量标准化稳态谷水平没有随时间变化的趋势。在剂量递增队列中最重要的毒性作用是肿瘤溶解综合征，发生在56名患者中的10名（18％）。该事件是临床发生（3例患者）或仅实验室无临床意义的后遗症（7例中有8次发作），并且是在首次给药后发生的（2例患者200毫克，1例患者100毫克，并在4位患者中增加50mg）或在剂量增加至150mg（2位患者），800 mg（1位患者）或1200 mg（1位患者）之后立即服用。

　　在3例临床肿瘤溶解综合征患者中，有2例患有严重后遗症：1例患者最初服用50mg剂量后，需要进行透析和住院治疗的急性肾功能衰竭为24天，而每天增加1200 mg剂量后第二天突然死亡在另一位病人。第三位患者的血清肌酐暂时升高，并在2天内消失。在消解肿瘤溶解综合征后，每10例患者中有9例恢复了服用维奈托克。

　　在这些患者中，有8例在随后的剂量下均未复发。 在扩展队列中，使用了从20mg开始的扩展逐步递增。患者入院接受第一剂20mg或50mg的治疗，并根据其危险程度接受了预防肿瘤溶解综合征和任何症状的治疗。在扩展队列的60名患者中，有21名（35％）被认为患有肿瘤溶解综合征的高风险，因此因随后的剂量增加而住院。一名患者具有肿瘤溶解综合征的实验室证据，而所有患者均无临床后遗症。延长的上坡时间表与外周血淋巴细胞计数的逐渐减少有关，这表明与逐步升级的队列相比，细胞毒性作用受到更多的控制。 表2总结了正在进行的维奈托克和治疗期间在所有116例患者中报告的其他毒性作用。

　　这些事件中最常见的是自限性腹泻和恶心，以及上呼吸道感染。中性粒细胞减少是最常见的3或4级不良事件。在33名患者（28％）中观察到4级嗜中性白血球减少症，主要是中性粒细胞减少的患者。在这些患者中，有28名接受了生长因子并有反应； 9名患者需要减少维奈托克和剂量。

　　最常见的严重不良事件是高热性中性粒细胞减少，据报道有7例患者（6％）。其他值得注意的严重不良事件包括肺炎，上呼吸道感染和免疫性血小板减少（3例[3％]）。 20名患者患有任何3级或更高级别的感染，暴露调整后的比率为每100个患者月1.4个。在剂量递增组中的8名患者中观察到了剂量限制性毒性作用。最常见的是肿瘤溶解综合征。未确定最大耐受剂量。在最后一次服用维奈托克后30天内发生了2例与进行性疾病无关的死亡：1例是如前所述，由肿瘤溶解综合征引起，另一例是由绞窄腹疝引起的肠梗阻。现在维奈托克的效果也是非常不错，但是也存在着一定的副作用，大家最好还是在询问过医师后在决定是否购买这款药物。