赛可瑞/克唑替尼的肾脏有害作用

　　赛可瑞/克唑替尼对间变性淋巴瘤激酶阳性和c-ros癌基因1阳性非小细胞肺癌非常有效。肾功能不全与克唑替尼治疗有关，但机制尚不清楚。在这里，我们报告一例间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌，在克唑替尼给药期间显示出多个囊肿和肾脏功能障碍。我们还提供了表明长期克唑替尼治疗可通过激活肿瘤坏死因子-α/核因子-κB信号通路诱导肾脏纤维化和功能障碍的结果。总之，这项研究显示了克唑替尼的肾脏有害作用，表明在克唑替尼治疗期间需要仔细监测肾功能。

　　克唑替尼是几种受体酪氨酸激酶，包括间变性淋巴瘤激酶（ALK），肝细胞生长因子受体（HGF受体，原癌基因c-Met的）和c-ROS癌基因1（ROS1）的选择性抑制剂。ALK重排在患有非小细胞肺癌（NSCLC）大约5％的发现。克唑替尼是针对高效ALK阳性和ROS1阳性非小细胞肺癌的临床应用已经在许多国家批准。美国食品药品监督管理局于2011年批准了克唑替尼用于ALK阳性NSCLC的临床用途，并于2016年批准了ROS1阳性NSCLC的临床用途。然而，在克唑替尼临床试验已经报道几种副作用，如胃肠不适，视力障碍和间质性肺病。肾囊肿和肾脏功能障碍也已报道与克唑替尼治疗的患者。但是，与克唑替尼治疗相关的肾脏并发症的潜在机制尚不清楚。

　　一名71岁的妇女向松阪市立医院呼吸中心咨询。由于动脉高血压，该患者正在接受氨氯地平治疗。根据临床和病理结果诊断为ALK排列的肺腺癌。克唑替尼（500 mg /天）治疗与明显的肿瘤缩小和临床改善相关。克唑替尼治疗开始前肾功能指标正常。克唑替尼给药后三周，血肌酐水平从0.73 mg / dL（治疗前的值）增加到1.21 mg / dL，此后保持在相似的水平，但是在计算机断层扫描CT的肾脏中没有发现异常。开始克唑替尼治疗11个月后，肌酐水平进一步升高（1.68 mg / dL），并且通过CT检查发现了多个（> 3）肾囊肿。克唑替尼治疗开始后13个月，CT检查发现多发性肾囊肿。超声研究显示出囊性形成，正常肾脏大小和正常肾脏血液流动。对通过超声引导的囊肿抽吸术获得的米黄色液体的实验室分析显示，没有癌细胞，微生物培养为阴性。尿液分析显示轻度蛋白尿。停止克唑替尼并开始艾乐替尼控制肺肿瘤。

　　与克唑替尼治疗相关的复杂肾囊肿的发展已经预先记录。在一项回顾性研究中，对32例接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC的台湾患者中，有7例患者出现了在停药后退缩的肾囊肿。在另一项对十七例克唑替尼治疗的肾囊肿患者的回顾性分析中，尽管大多数患者无症状，但有七名患者的囊性生长显示相邻结构受压。克唑替尼治疗期间肾囊肿的演化模式是可变的，但大多数肾囊肿是无症状的。在某些情况下，停药后囊肿消退。在这里，我们还显示了在克唑替尼给药期间出现多个肾囊肿的ALK阳性非小细胞肺癌病例。尽管这不是首例病例报告，但在此提供它是为了进一步说明这种与治疗相关的不良反应在临床实践中的相关性，并强调阐明机械途径的迫切需要。

　　克唑替尼治疗期间导致囊性形成和肾功能不全的机制途径尚不清楚。先前的研究表明，肝细胞生长因子（HGF）及其受体c-Met促进囊肿形成。MAPK / ERK和/或的Stat3的HGF介导的激活似乎是囊性形成[的重要介质。克唑替尼抑制c-Met，因此c-Met参与药物作用将是矛盾的。

　　在这里，我们证实了克唑替尼对c-Met有抑制作用，但在克唑替尼治疗的小鼠中未发现Mapk / Erk或Stat3信号途径的显着激活。这表明替代机制可能与克唑替尼介导的肾脏囊肿发生有关。值得注意的是，在本报告中，克唑替尼治疗期间患者的肾囊肿恶化，长期服用该药后，小鼠先前存在的肾囊肿扩大。基于这些发现，可以合理地推测，仅在患有既往存在肾囊肿的受试者中会出现肾囊肿，随后在克唑替尼给药期间肾囊肿会扩大并在放射学上可检测到。在我们的研究中接受克唑替尼治疗的小鼠未发现囊肿的新发展。在我们目前的实验小鼠模型中缺乏囊性形成可能是由于对药物的暴露太少或缺乏疾病发展的物种依赖性。微信扫描下方二维码了解更多：