亿珂/依鲁替尼具有免疫抑制潜力

　　长期服用经典的免疫抑制剂会引起严重的不良反应。新型免疫抑制剂的发展面临巨大的挑战和机遇。亿珂（依鲁替尼）是批准用于B细胞谱系和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的药物，在自身免疫性疾病中具有免疫抑制作用。迄今为止，尚未研究依鲁替尼在器官移植中作为免疫抑制剂的潜力。在离体异种动脉补丁模型中，依鲁替尼抑制PBMC（POD 14-42）的增殖，主要是离体CD3+CD4+和CD3+CD8+T细胞。响应依鲁替尼，细胞因子（IL-6，IL-2和IFN-γ）的分泌受到抑制。在同种异体皮肤移植模型中，依鲁替尼延迟了移植皮肤的排斥反应。依鲁替尼减少了T / B细胞的数量和淋巴细胞浸润。总的来说，依鲁替尼通过体内和体外通过细胞因子调节和T细胞抑制表现出免疫抑制潜力。依鲁替尼作为一种免疫抑制剂的重新定位将大大促进新型免疫抑制剂的发展。

　　依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的不可逆抑制剂和IL-2诱导的T细胞激酶（ITK）。FDA已批准依鲁替尼用于治疗多种B细胞谱系和cGVHD。现在，依鲁替尼在免疫疾病（例如自身免疫性疾病和移植物抗宿主疾病）中的效力引起了广泛关注。然而，尚未报道依鲁替尼在器官移植中的免疫调节潜力。作为批准的临床药物，已经证实了依鲁替尼的安全性和药代动力学作用。此外，在先前的研究中，依鲁替尼可帮助慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者恢复体液免疫功能。正常免疫系统的纯洁性使其优于传统的免疫抑制剂。通过节省成本和时间，将依鲁替尼重新定位为一种免疫抑制剂将对药物开发具有重要价值。

　　在本文中，我们提出了对依鲁替尼作为同种异体移植和异种移植中潜在的免疫抑制剂的研究。已经使用异种动脉贴片模型来评价依鲁替尼的离体抗免疫应答作用。建立了从C57BL / 6到BALB / c小鼠的同种异体皮肤移植模型，以研究依鲁替尼在体内的潜力。在这项研究中，我们通过T / B细胞计数，细胞因子检测，组织学分析和其他测试评估了依鲁替尼的免疫抑制作用。我们发现，依罗替尼显示出对在异种动脉补片模型的T细胞增殖和细胞因子分泌强效抑制作用体外。在同种异体皮肤移植模型中，依鲁替尼通过抑制T细胞和B细胞延迟并减轻了移植排斥。

　　在这项研究中，依鲁替尼通过抑制T细胞介导的排斥反应和介导细胞因子网络，在离体和体内均表现出潜在的免疫抑制作用。如预期的那样，依鲁替尼的免疫抑制能力在同种异体皮肤移植模型中并不理想。已证明依鲁替尼通过干扰T细胞（尤其是CD3+CD4+T细胞）来延迟免疫排斥。但是，依鲁替尼如何抑制T细胞的增殖仍然未知。依鲁替尼对细胞因子（IFN-γ，IL-2和IL-6）具有负面影响，主要是Th1型细胞因子。细胞因子表达和分泌的调节是一个复杂的过程，并且难以解释，特别是当涉及多种细胞因子时。

　　临床上使用的免疫抑制剂已面临严重的安全问题。在这项研究中，我们发现依鲁替尼（一种批准用于多种B细胞淋巴瘤的药物）通过T细胞和细胞因子介导表现出抗免疫排斥潜能。尽管依鲁替尼在同种异体皮肤移植模型中的免疫抑制作用未达到预期，但潜在的T细胞介导排斥反应和移植物存活率的提高暗示着依鲁替尼是异种和异体移植中免疫抑制的有希望的候选者。此外，依鲁替尼在其他疾病中的替代应用是药物开发的便利途径。绕过繁琐的安全性评估过程将极大地促进和加速药物开发。依鲁替尼为免疫抑制剂的开发提供了有希望的平台。依鲁替尼的结构优化及其机理的阐明将极大地促进新型免疫抑制剂的开发。激酶抑制剂是许多疾病的有效治疗剂。将靶向T / B细胞的已知激酶抑制剂重新用于免疫抑制剂将大大有助于新型免疫抑制剂的开发。微信扫描下方二维码了解更多：