维奈托克/威托克治疗慢性淋巴细胞性白血病

　　BCL2抑制剂维奈托克（威托克）在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者中已显示出活性，但与其他药物联合治疗CLL和并存疾病的功效尚不明确。在这项开放标签的3期临床试验中，我们研究了固定的曾接受过未曾治疗过的CLL并存疾病的患者接受维奈托克和奥滨尤妥珠单抗持续治疗。在累积疾病评分量表中得分大于6（分数从0到56，得分越高表示器官系统功能受损）或计算的肌酐清除率每分钟小于70 ml的患者被随机分配接受治疗。 维奈托克–奥滨尤妥珠单抗或苯丁酸氮芥。主要终点是研究者评估的无进展生存期。还对每种方案的安全性进行了评估。

　　随机对432例患者（中位年龄为72岁;累积疾病累积量表评分中位数为8;肌酐清除率中位数为66.4 ml /分钟）进行了随机分组，每组216例患者进行了随机分组。中位随访28.1个月后，维奈托克–奥滨尤妥珠单抗组发生了30项主要终点事件（疾病进展或死亡），而苯丁酸氮芥组发生了77项主要事件（危险比，0.35； 95％置信区间） 。奥滨尤妥珠单抗组24个月无进展生存的患者百分比显着高于苯丁酸氮芥-奥滨尤妥珠单抗组：88.2％（95％CI，83.7至92.6），而64.1 ％（95％CI，57.4至70.8）。

　　在TP53缺失，突变或两者兼有的患者以及免疫球蛋白重链基因未突变的患者中也观察到了这种益处。 维奈托克–奥滨尤妥珠单抗组的52.8％患者和苯丁酸氮芥–奥滨尤妥珠单抗组的48.1％患者发生3或4级中性粒细胞减少，3或4级感染分别发生在17.5％和15.0％。 维奈托克-奥滨尤妥珠单抗组的全因死亡率为9.3％，苯丁酸氮芥-奥滨尤妥珠单抗组的全因死亡率为7.9％。这些差异并不显着。在未经治疗的CLL和并存疾病的患者中，与苯丁酸氮芥-奥比妥单抗相比，维奈托克-奥滨尤妥珠单抗的无进展生存期更长。 大多数患有慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的患者年龄超过70岁，并具有临床相关的并存疾病。1患者需要更有效但毒性较小的治疗方案。2CLL11试验确立了苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗作为这些患者的治疗标准。BCL2是一种抗凋亡蛋白，在包括CLL在内的各种B细胞癌中过表达。维奈托克一种口服的BCL2同源结构域3（BH3）-模拟化合物，可通过BCL2破坏抗凋亡信号，从而诱导CLL细胞程序性死亡。

　　在CLL患者中，维奈托克表现出显着的疗效。奥滨尤妥珠单抗优于苯丁酸氮芥-奥滨尤妥珠单抗，因此我们将CLL14试验设计为一项跨国，开放标签的3期临床试验，涉及先前未治疗过的CLL患者和并存疾病。这项开放标签的随机试验中，我们纳入了以前未经治疗的CD20 + CLL的患者，这些患者已根据国际CLL研讨会的标准被诊断出，并由主治医生确定并在中央筛查过程中确认需要治疗。因为在治疗期间批准了新的治疗选择招募期间，TP53缺失或突变的患者由研究者决定是否招募。

　　患者接受了中央复查以确认其是否合格，包括是否存在并存疾病，累积疾病评分量表的总分大于（得分为0到56，得分越高表示器官系统功能越弱13）低于每分钟70毫升。补充附录中概述了其他资格标准。所有患者均提供了书面知情同意书。该试验已由各参与机构的机构审查委员会或独立卫生当局批准，并根据赫尔辛基宣言和国际临床药物质量管理协调准则会议进行。该试验设计是由德国CLL研究小组开发的，并得到了申办者的认可。

　　作者在试验期间收集了数据，并由一个独立的数据和安全监控委员会进行监督。申办者和德国CLL研究小组对数据进行了分析。所有作者都可以访问数据，并保证数据的完整性和准确性以及试验是否遵循该协议。该手稿由四位学术作者撰写，并经过严格审查和所有作者修订。所有作者都为该手稿的撰写和对知识内容的批判性修改做出了贡献。该试验在21个国家/地区的196个地点进行。在安全磨合阶段已经确定了维奈托克–奥滨尤妥珠单抗的初始安全性和副作用。

　　患者以1：1的比例随机分配，通过网络使用维奈托克–奥滨尤妥珠单抗或苯丁酸氮芥–奥滨尤妥珠单抗基于计算机生成的随机化调度的语音邮件系统。块大小为六以平衡随机化。根据Binet分期和地理区域对患者进行分层。 两组的治疗持续时间均由12个周期组成，每个周期持续28天。不允许交叉。从第1天的第1天100mg和第2天的900mg，第1天的第8天的1000mg和第1天的第15天的1000mg开始，静脉注射奥比妥珠单抗共6个周期。在第2到第6周期的1个周期中，在每个周期的第1天和第15天以每公斤体重0.5 mg口服苯丁酸氮芥，直至完成12个周期。在第1周期的第22天开始每日口服维奈托克方案，开始为期5周的剂量增加（20、50、100和200mg分别为1周，然后每天400mg，共1周），此后继续每日400 mg，直至完成第12周期为止。根据绝对淋巴细胞计数和淋巴结大小来评估肿瘤溶解综合征的风险，以指导预防措施。

　　主要终点是研究者评估的无进展生存期，定义为从随机分组到因任何原因首次发生进展，复发或死亡的时间。关键的次要终点是由独立评审委员会评估的无进展生存期，外周血和骨髓的最低残留疾病阴性率，总体和完整反应，外周血和骨髓完全反应的患者中残留疾病阴性率最低。其他次要终点包括反应持续时间，无事件生存和接受新抗白血病治疗的时间。 筛选时进行的基线评估包括循环淋巴细胞的免疫表型分析，通过荧光原位杂交对基因组畸变进行集中分析，通过DNA测序对免疫球蛋白重链可变区基因和TP53进行突变分析以及评估淋巴结大小通过物理评估和计算机断层扫描或磁共振成像。在试验期间，在两个治疗组的基线和相似时间点对所有患者的疾病进行了评估，包括评估治疗完成后3个月对治疗的反应，并根据国际CLL研讨会确定完全和部分反应截至2008年的指南。12治疗完成后，每3个月随访患者2个月，然后每6个月进行进展和安全性随访。现在维奈托克的效果质量也是非常不错，更多详情可咨询下方微信。