爱博新/帕博西尼对乳腺癌的耐药性

　　内分泌疗法抑制CDK4 / 6现在已成为晚期雌激素受体阳性乳腺癌的标准治疗方法。临床前已对CDK4 / 6抑制剂的耐药机制进行了描述，临床样品的证据有限。我们在爱博新/帕博西尼加氟维司群与安慰剂加氟维司群的PALOMA-3随机III期临床试验中，对195例患者的循环肿瘤DNA测序进行了基线和治疗结束配对。我们表明，在治疗过程中经常发生克隆进化，反映出先前的内分泌治疗后进展的乳腺癌实质性亚克隆复杂性。RB1突变仅在帕博西尼加氟维司群中出现，并且在少数患者中出现（6 / 127，4.7％，p = 0.041）。PIK3CA中出现了新的驱动程序突变（p = 0.00069）和两臂治疗后的ESR1，尤其是ESR1Y537S（p = 0.0037）。在帕博西尼加上氟维司群的早期进展患者中，驱动基因突变的演变并不常见，但在治疗后期的患者中常见。这些发现为将来对帕波西比加氟维司群的耐药性提供了治疗策略。

　　在这里，我们使用来自PALOMA-3研究的成对基线和治疗血浆样品配对的循环肿瘤DNA分析，对CDK4 / 6抑制剂耐药性疾病的遗传异常进行了全面评估。PALOMA-3研究是CDK4 / 6抑制剂在ER +，HER2晚期乳腺癌中的第一个III期试验，该试验将以前接受内分泌治疗的绝经前和绝经后患者随机分配至帕博西尼加氟维司群（P + F）或安慰剂加氟维司群（F），并证明在氟维司群中添加帕博西尼可使中位无进展生存期从4.6个月提高至11.2个月。通过对该随机研究中的配对样本进行分析，可以剖析哪些基因事件是通过治疗获得的，尤其是联合治疗的哪些组成部分可能会推动突变的选择。仅在帕博西尼加氟维司群组中观察到的获得性突变可能会增强对CDK4 / 6抑制剂的耐药性，而两组中均等频率的获得性突变可能会增强对氟维司特的耐药性，并且通常对内分泌治疗产生耐药性。

　　我们证明，RB1突变是在用CDK4 / 6抑制治疗后出现的，但是这些突变很可能是亚克隆的，并且患病率相对较低，这表明与以往的研究相反，它们不是耐药的主要机制。在两个治疗组中相对频繁地获得新的PIK3CA和ESR1突变，特别是ESR1Y537S突变，暗示了这些对联合治疗要素耐药的平行机制的发展变化，并提出了新的治疗途径。

　　现在，CDK4 / 6抑制剂与内分泌疗法的结合代表了晚期激素受体阳性乳腺癌的治疗标准，但对这些疗法的耐药机制知之甚少。在这里，我们研究了在这些乳腺癌中对帕博西尼加氟维司群耐药的遗传机制的演变，并表明克隆的进化在对治疗的反应中是频繁的。确定了驱动基因的三个主要变化。在帕博西尼加氟维司群（5％）后，在5％的患者血浆中检测到的RB1突变很少发生，并且通常是亚克隆的。在接受帕博西尼加fulvestrant治疗的患者中经常检测到获得性的生长因子受体和信号转导途径的突变，总共发生在39/127（30.7％）患者中，其中有6％的患者获得了PIK3CA突变，与第1天相比，到治疗结束时具有至少1个ESR1突变的患者多了9％。观察到ESR1突变的演变，选择ESR1Y537S作为变异体最有可能在组合中增强对氟维司群的抗性。相反，在我们小组中检查或发现的突变主要发生在治疗持续时间较长的患者中。这表明患有内在对治疗有抗性的肿瘤患者获得突变的频率较低，大概是由于缺乏选择性的治疗压力，并且其他抗性机制可能在早期进展中占主导地位。

　　临床前工作已经确定RB1突变，其电阻的一种机制，以CDK4 / 6的抑制，与该功能RB所需的CDK4 / 6抑制剂的功效。在这些潜在的抗药性机制中，尽管在治疗人群中的患病率尚不清楚，但在临床上仅发现了RB1突变。Condorelli及其同事最近报告了3例RB1患者CDK4 / 6抑制治疗后发生突变，其中2种在先前内分泌治疗的情况下接受帕博西尼和氟维司群的治疗，其余的ribociclib和来曲唑为晚期疾病的一线药物。

　　借助分析无偏倚注册研究的优势，我们的研究证实了帕博西尼和fulvestrant上RB1像差的明显阳性选择，但表明它们仅在少数患者中可见。在这些患者中，我们确定多克隆RB1像差，提示表型收敛的选择性压力下，如被认为是与ESR1响应于内分泌治疗。有趣的是，仅在野生型肿瘤中为ESR1突变选择了RB1突变。虽然我们不能排除偶然的发现，这也可能表明，RB1当氟维司群的功效不受损害，可以选择突变ESR1突变，这表明不同路线的阻力。我们发现相对较不常见的RB1突变很重要，这表明随后的基于内分泌的治疗可能具有积极的发展潜力，并与当前可获得的进展后临床数据相一致。微信扫描下方二维码了解更多：