依鲁替尼/亿珂依鲁替尼的耐受性和安全性

　　总的来说，依鲁替尼为异基因HCT后的CLL复发提供了有效且可耐受的挽救治疗。在这里，我们报告了27例患者在接受异位hct治疗后CLL复发后使用依鲁替尼进行治疗。在临床试验队列中，绝大多数(81%)的患者移植后介入抢救治疗失败，包括利妥昔单抗、联合化疗和DLI。尽管这些以前的治疗失败，依鲁替尼治疗提供87.5%ORR。而且，这种反应是持续的，在24个月的观察期之后，只有3个额外的进展发生。在斯坦福队列中，也有91%的ORR。我们的结果与Rozovoski等人最近报道的异体hct后发生CLL疾病进展的患者的2年生存率和5年生存率分别只有67%和38%形成对比，这说明大多数移植后进展性疾病患者的长期生存率较差。他们介绍了5名接受依鲁替尼治疗的患者，这些患者均有临床反应，在平均随访时间为16个月后仍存活。同样，Link等人最近报道了5例接受依鲁替尼抢救治疗的allo-hctCLL患者在1年的随访中获得部分缓解且无复发。　　

　　依鲁替尼的耐受性和安全性与在三期临床试验中观察到的R/RCLL患者的安全性相似，这是共振研究的一部分。在该队列中，57%的依鲁替尼组患者至少有1例3级或更高的AE。8.在我们的多机构研究队列中，在依鲁替尼启动前接受过alloc-hct的患者中，69%的患者至少有1个AE三级或更高(16例患者中的11例)。在这组接受异源hct治疗的患者中，最常见的ae是腹泻(69%)、上呼吸道感染(31%)、咳嗽(31%)、关节痛(31%)和挫伤(31%)。在共振研究中接受依鲁替尼治疗的患者中，这些也是一些最常见的AEs，发生频率相似。腹泻占48%，咳嗽占19%，上呼吸道感染占16%，关节痛占17%。在斯坦福非试验队列研究中，有8个原因导致依鲁替尼停药，这些原因与在2期或3期临床试验中使用依鲁替尼治疗的R/RCLL患者的报告中列出的那些随后停止使用依鲁替尼的原因相似。在该研究中，报告的原因包括疾病进展、1例复发性溃疡和2例突然死亡。25总的来说，与替代疗法相比，AEs即使不比联合化疗、DLI、甚至重复移植的预期疗法好，也与之相似。　　

　　我们的研究是在SPN3975取得显著结果后开始的，这是第六个接受依鲁替尼首次临床试验的患者(PCYC1102)。尽管失败1年多干预慢性淋巴细胞白血病治疗后复发具有重要(包括铂/阿糖胞苷/氟达拉滨利妥昔单抗，26dose-escalated利妥昔单抗和dose-escalatedDLI)，这是依鲁替尼治疗成功导致t细胞间的转换完全供者嵌合现象，取得了察觉CLL水平。在这个指数患者中，我们看到依鲁替尼治疗在alloc-hct后复发情况下的3个关键作用，这在我们的斯坦福队列患者中很明显。首先，接受依鲁替尼治疗的患者在转化为完全供体t细胞嵌合转化方面已经达到完全应答(44%)。其次，依鲁替尼在4例患者中达到CLLMRD阴性(36%)。第三，即使停用依鲁替尼，MRD仍<0.01%，有1例患者在停用26个月后MRD仍<0.01%。　　

　　我们假设依鲁替尼通过t细胞介导效应实现持续的GVL增强，这是由于依鲁替尼抑制ITK活性。Th1和Th2细胞都依赖于ITK信号。然而，在Th1细胞中，静息淋巴细胞激酶提供了一个额外的信号通路，从理论上拯救Th1细胞免受依鲁替尼诱导的ITK抑制，导致对Th2细胞的不成比例的影响。既往12项研究通过分析依鲁替尼治疗患者的原始样本中的细胞因子，研究了依鲁替尼对Th1和Th2亚群的影响。一项研究报告了观察到血清中th2型细胞因子的减少，包括IL-10、IL-4、IL-13、12，另一项类似的研究显示治疗后IL-10水平下降。

　　

　　在这里，我们首次报道了使用依鲁替尼治疗的CLL患者的原始标本在异位hct后的B细胞和T细胞的综合免疫表型。我们的结果显示，依鲁替尼导致Th2细胞的急剧减少。该亚群在依鲁替尼启动后3个月就开始下降，并随着持续治疗而继续下降。另一方面，Th1亚群和细胞毒性CD8+T细胞仍然存在，没有任何证据表明它们被消耗了。因此，我们的研究结果证明，依鲁替尼可能通过Th1和细胞毒性CD8+t细胞群的持续存在来增强GVL效应，从而导致CLLMRD根除。依鲁替尼在allo-hct后的疗效提示增强GVL效应之前曾在2例难治性经典霍奇金淋巴瘤患者中报道。最近的一项MCL小鼠异种移植模型的研究同样证明了依鲁替尼在增强抗肿瘤活性中的作用。依鲁替尼加入抗cd19嵌合抗原受体T细胞后，MCL杀伤增强，长期缓解率更高。29目前正在进行一项初步试验，评估依鲁替尼联合抗cd19嵌合抗原受体T细胞治疗R/RCLL的疗效(NCT02640209)。　　

　　依鲁替尼介导的GVL获益机制的一个新假设是，依鲁替尼有效地破坏CLL肿瘤微环境，减少t细胞假衰竭。项研究表明，CLL患者的CD8+T细胞表现出获得性功能障碍，存在增殖和细胞毒性缺陷。这种衰竭被认为是由慢性激活引起的，类似于在慢性病毒感染中观察到的现象。CLL患者的T细胞与肿瘤细胞直接接触会导致肌动蛋白聚合缺陷和随后的免疫突触形成，从而损害细胞毒性。最近的研究原发性慢性淋巴细胞白血病患者接受依鲁替尼样本显示，依鲁替尼可能会降低慢性t细胞活化，通过减少活化标记HLA-DR和CD39.30减少PD-1表面表达也观察到，它已被证明，依鲁替尼和anti-PD-L1抗体或瘤内CpG注入增强抗肿瘤反应，表明增加t细胞激活是至关重要的。最近的另一项研究表明依鲁替尼对嵌合抗原受体表达的T细胞的影响，经过5-11个周期的依鲁替尼治疗后，T细胞的增殖和活化缺陷得到改善。因此，通过依鲁替尼Bruton的酪氨酸激酶靶向直接消除CLL可能减少t细胞的衰竭，导致更有效的t细胞免疫。　　

　　值得注意的是，这些GVL效应是在没有GVHD的情况下实现的。27例接受治疗的患者中没有一例出现GVHD。在接受allo-HCT后复发的CLL患者中，包括DLI在内的许多治疗都导致了gvhd风险的增加。值得注意的是，本研究中有1例患者(SPN3975)在依鲁替尼启动前有持续的cGVHD，在治疗的6个月内cGHVD症状完全消失。在小鼠研究中，依鲁替尼已经被证明可以改善cghvd的临床和病理表现。

　　我们的多参数流式细胞术分析提供了识别依鲁替尼影响GVHD发展过程的可能机制。依鲁替尼的作用靶点是与cGVHD相关的pre-GCB细胞，并导致循环中CD4+CXCR5+BCL6+TFH细胞的快速耗尽。TFH细胞发挥重要作用在B细胞活化，40岁了，我们组的大部分先前发表的研究表明B细胞的重要作用，特别是HY抗原抗体，在GVHD的发展，第四十一条、第四十二条最近的研究具体联系TFH细胞促进B细胞参与cGVHD。因此，前gcB细胞和TFH细胞的消耗可能有助于防止GVHD的发生。依鲁替尼治疗cGHVD的疗效需要进一步的研究，目前正在进行依鲁替尼治疗皮质类固醇治疗失败的cGVHD患者的1/2期临床试验，以评估这一领域的治疗潜力。　　

　　本研究的局限性包括患者群体的异质性。所有患者都接受了广泛的治疗，并在不同的时间间隔开始依鲁替尼治疗，包括allo-HCT和allo-HCT后复发。此外，虽然我们提出依鲁替尼通过Th2的颠覆和细胞毒性CD8+t细胞活性的增强GVL获益，但我们尚未直接研究这些机制。正在进行的依鲁替尼暴露前后患者T细胞对原发性CLL的混合淋巴细胞反应的研究将提供进一步的解释。　　

　　虽然有报道依鲁替尼单药治疗CLL很少出现MRD阴性，但本研究中有9，444例患者使用依鲁替尼治疗后MRD阴性。依鲁替尼在allo-hct后导致MRD阴性，而不是作为移植前的初始单药治疗，这一事实表明，依鲁替尼相关的增强移植后GVL效应有助于MRD阴性。在分析我们研究中MRD阴性与非MRD阴性的患者时，我们探究了可能影响同种异体免疫的因素，包括之前使用利妥昔单抗或DLI，在依鲁替尼启动后逐渐减少免疫抑制药物的使用，以及供体完全嵌合的发展。然而，遗憾的是，我们的患者样本量太小，无法观察到任何相关性，也无法得出任何结论，即哪些因素可能会在移植后增加依鲁替尼的疗效。这将为进一步研究依鲁替尼有效抑制CLL和Th2T细胞以及增强供体Th1T细胞介导的GVL的机制奠定基础。老挝有依鲁替尼（亿珂）吗？详情请扫码咨询：