帕博西尼/哌柏西利的临床益处

　　细胞周期蛋白D-细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4 / 6）-Rb轴的失调与乳腺癌的进展有关，选择性的CDK4 / 6抑制剂在晚期乳腺癌中显示出有效的活性，特别是在由乳腺癌驱动的肿瘤中雌激素受体（ER）。然而，对这些小分子抑制剂的抗药性在其最初使用后已成为不可避免的临床问题。在这里，我们研究了建立CDK4 / 6抑制剂帕博西尼（哌柏西利）耐药乳腺癌细胞系（MCF-7pR）的潜在耐药机制。长时间暴露于帕博西尼后，我们检测到ER信号的丢失和雄激素受体（AR）的增加。

　　此外，与亲本细胞（MCF-7）相比，我们证明了AR在MCF-7pR的细胞核中的定位更大。我们还报道了AR可以促进细胞周期的进展。阻断AR信号传导可以降低相关的G1-S细胞周期蛋白水平，消除Rb磷酸化并抑制S期转录程序的激活。此外，AR和CDK4 / 6的双重抑制可以逆转帕博西尼的耐药性体外和体内。总而言之，我们的研究提供了证据表明AR激活可促进CDK4 / 6抑制剂耐药性中的细胞周期进程和细胞增殖，并将AR抑制确定为治疗癌症中CDK4 / 6抑制剂耐药性的新型治疗策略。

　　乳腺癌是常见的恶性肿瘤，是全世界女性癌症死亡的第二大原因，2018年据估计有266120例新病例和40920例死亡。对于激素受体（HR）阳性的乳腺癌患者（约占所有病例的60％-70％），荷尔蒙单一疗法包括选择性ER调节剂（SERM）或选择性雌激素受体下调剂（SERD），芳香化酶抑制剂（AI） ，或甚至它们作为双重组合已经在乳腺癌死亡率的下降作出了贡献。不幸的是，转移性乳腺癌患者在接受内分泌治疗后不可避免地会发生疾病进展。CDK4 /通过抑制在HR-阳性肿瘤的CDK4 / 6依赖性细胞周期是由ER相关转录信令从动6抑制剂抑制细胞增殖。帕博西尼是一种口服且高度选择性的CDK4 / 6抑制剂，可有效诱导细胞周期停滞和细胞有丝分裂。帕博西尼已获得美国食品药物管理局（FDA）和欧洲医学署（EMA）的批准，可用于治疗HR阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者7。

　　CDK4 / 6抑制剂已显示出对晚期ER阳性乳腺癌的临床益处。然而，这些试剂不太可能提供持久的固化，并且有望产生抗药性。本文中，我们阐明了对CDK4 / 6抑制剂耐药的分子机制，以探索CDK4 / 6抑制剂与其他靶向药物的联合治疗，以阐明ER阳性乳腺癌的最佳治疗方法。

　　为了确定帕博西尼耐药的潜在机制，我们将HR阳性敏感细胞系暴露于CDK4 / 6抑制剂帕博西尼。MCF-7细胞系长期暴露于药物会导致ER信号丢失和激活的AR信号丢失。我们推测这种变化的一个潜在效应可能是下游的E2F家庭哪个更坚持从Rb和行为作为解放ER表达的阻遏。本文的数据表明细胞周期进程与ER信号传导的发生无关，并且对帕博西尼的抗性也可能诱导获得的对ER拮抗剂的不敏感性。另外，据报道，Rb以与雄激素无关的方式与AR相互作用，并充当AR的共激活剂。此外，CCNE1还可以用作AR共激活剂，并有助于AR激活。因此，在耐药细胞中，细胞周期进程失调可能诱导HR表达异常。与推测一致的是，在CDK4 / 6抑制剂抗药性中观察到了AR途径的诱导，这取决于AR的表达升高和更多的核定位。

　　AR是核受体的成员，并在这两个ER阳性和ER阴性BC的一个子集显著（60-90％）被表示。研究表明，AR表达与更好的预后相关，特别是在管腔乳腺癌中。相反，AR表达的缺失诱导了高级导管BC从原位转变为浸润性基底亚型。先前的研究表明，DHT激活的AR通过靶向细胞周期的G1 / S过渡来抑制MCF-7细胞的增殖。与阻遏物在细胞周期调控中的作用相反在抗性细胞中，AR激活可能参与正在进行的细胞周期进入过程。AR可以结合并激活细胞周期蛋白D1，其与所述数据线在最近的研究和CDK4 / 6发挥激酶功能和磷酸化RB部分由细胞周期蛋白D1的结合。因此，一种推测是升高的AR信号传导通过细胞周期蛋白D1绕过帕博西尼，其可以诱导细胞周期蛋白D1 / CDK2复合体发展为对帕博西尼的早期适应。先前的研究表明，活化的CDK2-CCNE1复合物可诱导帕博西尼抗药性。实际上，AR可以改善我们耐药细胞模型中CDK2和CCNE1的表达。这些数据最终表明，AR参与了耐药细胞向帕博西尼的细胞周期进程。微信扫描下方二维码了解更多：