依鲁替尼/伊布替尼可以安全地治疗大多数已知AF危险因素的患者

　　依鲁替尼对CLL/SLL和复发或难治性MCL患者显示了非常有利的受益-风险比，尽管存在一定的副作用，包括房颤。迄今为止，依鲁替尼相关房颤的危险因素、自然史、治疗方法和结局尚不清楚。在4个随机对照试验的集中分析中，中位随访16.6个月，接受依鲁替尼治疗的患者的房颤发生率为6.5%(95%CI:4.8和8.5%)。AF发生率为10.4%(95%CI:8.4，12.9)，附加随访，与既往临床研究和独立报道相对一致。AF的发生率在前6个月最高，之后发生率继续较低。多变量分析表明，使用依鲁替尼，房颤的历史之前，和年龄在65年与房颤的风险更高。老年患者，一般来说，为心血管疾病包括房颤有更高的倾向，所以毫不奇怪，房颤患者发展在此汇集分析人口年龄比整体研究。此外，尽管在这项合并分析中，房颤史是房颤发生的一个预测因素，但我们注意到，在接受依鲁替尼治疗的中位随访16.6个月的有房颤史的患者中，85.2%没有复发。然而，少量的房颤患者和从临床试验中排除的重大心脏病患者可能限制对其他患者群体的研究结果的解释。考虑到依鲁替尼治疗的前6个月房颤发生率最高，而且在年龄较大的非试验人群中可能更高，因此应仔细监测患者是否有房颤的迹象，特别是如果患者年龄较大或既往有房颤病史。

　　

　　在一项单独的分析中，我们仅调查了那些服用依鲁替尼但既往无房颤病史的患者，使用与原始报告相似的方法，研究了Shanafelt风险评分在评估使用依鲁替尼的CLL研究人群中发生房颤的可能性方面的效用。在Shanafelt预测模型中，高龄、男性、心脏瓣膜病和高血压被确定为与CLL诊断时复发性房颤独立相关的危险因素。我们观察到，在评分较高的患者中，新生AF的风险也有类似的增加，这可能有助于对患者进行咨询。估计的5年房颤率与原始报告中观察到的相似　

　　目前对依鲁替尼患者治疗房颤的建议表明，任何新的发病或恶化级别≥3级的非血液学毒性，包括房颤，都应中断治疗。一旦症状缓解至1级或基线，可重新开始使用起始剂量的治疗。房颤患者，医生应该遵循适当的指导方针，房颤的临床管理。在此汇集分析、AF管理方法是依照依鲁替尼协议异构和包括实践建议和处方信息以及简历标准照顾AF.21，22日大约一半的病人发展中房颤依鲁替尼能够管理没有中断或modificiation剂量。在Thompson等人最近的一份报告中，在房颤发生时接受依鲁替尼治疗的CLL患者的PFS低于继续接受依鲁替尼治疗或减量治疗的患者　　

　　在本分析中，AF患者中断依鲁替尼治疗7天或更长时间似乎对18个月的PFS没有显著影响；然而，由于样本量有限，这些发现应谨慎解释。大多数患者没有因为房颤而停止使用依鲁替尼，因此在我们的研究中，由于房颤而接受替代治疗的患者的数据有限。在7名停用依鲁替尼的患者中，有1名患者随后接受了BR化疗。然而，在CLL领域，有许多药物为因AF可能需要停止依鲁替尼治疗的CLL患者提供了替代选择，包括idelalisib和venetoclax等新药物。一些关于因AEs而停用依鲁替尼的患者结局的报道已经发表，并且认为结局比在疾病进展情况下看到的要好　　

　　接受依鲁替尼治疗的AF患者的医疗管理方法应考虑到与常用抗凝/抗血小板药物发生药代动力学相互作用的潜在风险。美国的依鲁替尼处方信息目前建议与中度CYP3A/4抑制剂联合给药，剂量减少到每天140毫克。然而，在进行这项合并分析的研究时，剂量中断或修改是由医生决定的，许多患者继续使用全剂量依鲁替尼，同时接受中度CYP3A/4抑制剂来治疗AF，特别是胺碘酮和地尔硫赞。确定这种方法是否增加了毒性超出了目前分析的范围；然而，目前的做法和审慎性要求尽可能避免使用CYP3A/4抑制剂，或根据处方信息减少依鲁替尼的剂量　　

　　体外研究表明，依鲁替尼由于抑制糖蛋白VI胶原激活通路中的Bruton酪氨酸激酶和TEC而导致血小板聚集缺陷，因此与依鲁替尼同时使用抗凝药物或阿司匹林可增加出血风险。在目前的分析中，总体上2.9%接受依鲁替尼治疗的患者和2.0%的房颤患者发生了严重出血事件。由于房颤管理方法的异质性，很难确定特定药物组合对出血风险的影响；然而，即使在接受超过一种抗凝/抗血小板药物治疗的患者中，级别≥3的出血事件的发生率也非常低，这令人欣慰。然而，这些结果与最近报告的56名使用依鲁替尼发生房颤的患者的真实经历形成了对比，这些患者中有14%出现大出血。这些结果表明，需要更多的数据的具体风险因素主要出血依鲁替尼-treated病人，直到这些都是可用的，额外的谨慎和监测在临床实践的，特别是对老并发症患者可能会有更高的出血风险。值得注意的是，在本分析中，未观察到依鲁替尼治疗的AF患者发生血栓栓塞事件。未来的研究将关注依鲁替尼本身是否具有足够的抗血小板活性，以获得阿司匹林或其他抗血小板药物的一些好处。　　

　　在这项对相对年轻和健康的临床试验对象进行的汇总分析中，我们没有发现与对照组相比，依鲁替尼组房颤患者中充血性心力衰竭、缺血性心脏病、卒中或其他心律失常的发生率增加。鉴于样本量小和随访有限，对这一发现应谨慎解释；然而，值得注意的是，在进入研究时，房颤患者通常有更高的合并症，如高血压和高脂血症。当我们将研究人群作为一个整体进行评估时(无论是否存在有症状的房颤)，我们注意到在接受依鲁替尼治疗的患者中，新生高血压和复发或持续高血压的发生率有所增加。有高血压病史的患者更容易发生房颤；然而，在无高血压病史的患者中，428例患者中有38例出现原发性高血压，只有1例出现原发性高血压和AF，提示至少到目前为止，这些事件并不是高度相关的。在临床试验中，依鲁替尼治疗与高血压有关，这使得我们很难辨别我们看到的信号是直接治疗效果还是亚临床AF患者的临床后遗症。　　

　　这种分析有其固有的局限性，特别是在对已完成研究的事后评估中，主要关注肿瘤而非CV结果。病人数量在某些子组低，尽管从四大相关的访问数据，和包容的恢复期患者接受不同剂量的依鲁替尼和有不同的疾病生物学，以及夹杂物的患者依鲁替尼单独或结合BR，可能影响研究结果的解释。捕获AEs和伴随药物的方法限制了我们评估房颤患者的剂量强度、抗凝序列以及房颤与出血事件之间的时间关系的能力。此外，由于研究排除标准与某些严重的合并症有关，临床试验的患者无疑比大多数在一般实践中治疗的患者更健康。考虑到这些局限性，本研究可能低估了依鲁替尼临床试验以外治疗的老年患者的房颤发生率。最近发表的一项对在几个癌症中心接受治疗的CLL患者的回顾性研究发现，尽管AF指导治疗，56名依鲁替尼治疗的患者中仍有62%发生房颤。在该研究中观察到14%的患者出现3次心力衰竭、1次中风和重大出血事件。基于算法的准则已经被提议用于管理依鲁替尼相关的AF，但尚未得到验证。需要更多更大的数据集(可能是基于人群的)来确定不同患者组中使用依鲁替尼的AF的代表性率，以更好地描述AF相关并发症的发生率，并在临床试验设置之外评估拟议指南的价值。　　

　　谨慎要求临床医生考虑对有房颤病史或其他诱发危险因素的患者使用依鲁替尼（伊布替尼）治疗的有利-危险情况。对4个rct中1500多名患者的合并分析结果表明，在适当的警惕和监测下，依鲁替尼可以安全地治疗大多数已知AF危险因素的患者。对于那些因房颤而停药的患者，还有其他的治疗方案可供选择。然而，大多数房颤患者在治疗中不需要停药，而且许多患者可以通过常用的抗凝/抗血小板药物进行安全管理。针对依鲁替尼对心脏影响的详细评估的前瞻性临床研究可以进一步阐明的潜在机制。依鲁替尼在老挝怎么买？详情请扫码咨询：