维奈托克/威托克抗性的潜力

　　在本研究中，我们在药物浓度逐渐增加的情况下，通过选择产生了对维奈托克耐药的白血病和淋巴瘤细胞系群体。然后将这些细胞与亲本细胞比较，观察BCL2家族基因序列或拷贝数、BCL2家族转录水平和/或BCL-2家族蛋白表达的明显变化，以更好地了解抗维奈托克的机制。　　

　　值得注意的是，我们发现各种不同的机制具有赋予维奈托克抗性的潜力。虽然在所有的细胞对中没有单一的变化可以解释耐药性，但一些共同的主题出现了，如多余作用的抗凋亡蛋白如MCL-1(OCI-Ly1，RS4；11，Granta-519，HBL2和U2932)或BCL-XL(SC-1)的增加。在这些人群中，通过同时使用mcll-1选择性抑制剂A-1208746或BCL-XL选择性抑制剂A-1155463，可以逆转对维奈托克的耐药性，这表明这些蛋白直接参与介导耐药性，并强调了开发BCL-XL和mcll-1抑制剂用于临床的重要性。　　

　　值得注意的是，A-1208746对依赖于mcll-1的细胞系通常表现出约2.5-10mol/l的杀伤。因此，观察到的组合效应浓度与A-1208746的靶向活性一致。一旦充分中和了mcl1，维奈托克的EC50就会转移到0.1°M以下。在多个耐药细胞系中也观察到促凋亡蛋白的变化。在这些情况下，观察到下降。与亲代相比，多株细胞系显示bh3单一蛋白BIM(Granta-519，HBL1，OCI-Ly1)或效应蛋白BAX的减少。在耐维奈托克的RS4中观察到BAX显著缺失；11个细胞和随后的流式细胞术分析确定了亲代RS4中存在BAX缺陷细胞亚群；11个细胞群，因此可能代表了对维奈托克的先天抗性。　　

　　凋亡蛋白表达的变化有时与基因拷贝数的增加或损失和/或mRNA水平的变化有关。显示在最引人注目的例子中，维奈托克-resistantSC-1细胞扩增的基因位点编码BCL-XL(BCL2L1)和相应的高程BCL2L1mRNA和BCL-XL蛋白质，而维奈托克-resistantHBL1细胞基因编码显示亏损BIM(BCL2L11)与相应的减少BCL2L11成绩单和缺乏可检测BIM的蛋白质。　　

　　最近的研究发现PI3K抑制因子介导的细胞凋亡是Bim介导的，因为Bim-/-Esr-tcl1Tg白血病表现出耐药。在某些情况下，BCL2家族转录本在没有相应基因增益或扩增证据的情况下升高，这表明信号通路的改变可能是蛋白质水平升高的原因。MCL-1水平的升高有时与MCL-1mRNA(OCI-Ly1)的升高有关，有时与MCL-1mRNA(U2932、HBL2和Granta-519)的升高无关，这表明影响MCL-1稳定性的通路的改变也可能参与其中。尽管在这些病例中，耐药信号的最初来源并不明显，但耐药最接近的目标原因可能是内在细胞死亡途径中最下游的BCL-2家族蛋白表达的改变。　　

　　最接近的是，在维奈托克耐药细胞群体中也发现了BCL-2自身bh3结合槽的突变，包括F104L突变，该突变已被证明降低了维奈托克的结合亲和力并赋予了耐药性。这种突变与维奈托克临床耐药相关的报道尚未见报道。然而，应该这个机制产生的一个重要因素维奈托克耐药性的发展，应该有可能合成bcl-2抑制剂，保持高度的亲和力F104L-mutatedbcl-2，类似的第二代和第三代酪氨酸激酶抑制剂设计的Abl激酶看门人发现突变赋予伊马替尼阻力。　　

　　还应该注意到，这些细胞对维奈托克表现出耐药性的浓度与临床相关。维奈托克（威托克）可以实现并维持血浆暴露在1-3个羟色胺M下，每日剂量为400mg~800mg。最后，虽然在本研究中分离出了许多抗abt-199细胞系群体，但我们无法区分通过“重组”获得抗性的细胞和选择具有结构抗性的已有亚克隆的细胞。鉴定亲本RS4中存在的bax缺陷细胞亚群；11群体可能是后者的一个例子；然而，这不能正式证明，因为细胞固定需要确定缺乏BAX的群体。老挝的维奈托克怎么购买？详情请扫码咨询：