维奈托克/威托克用于证明BCL2依赖于t(11；14)骨髓瘤

　　在I期临床试验中，维奈托克治疗t(11；14)复发/难治性MM患者，40%的患者达到了客观缓解。虽然在MM中使用单一药物的反应率令人印象深刻，但这表明t(11；14)并不是反应维奈托克的最佳生物标志物。BCL2家族成员的功能谱已被证明可以预测骨髓瘤和其他疾病对治疗的反应。因此，我们开始确定对维奈托克的体外敏感性如何与临床反应和耐药性相对应。　　

　　我们进行了体外细胞凋亡检测的65位病人收集的76个样本，符合之前的临床结果我们发现，样本t(11、14)骨髓瘤患者更敏感比样本t(11、14)-患者(中位数IC5070和910海里，P=0.0176)。然而，在两个人群中都观察到一定范围的敏感性。　　

　　这些样本似乎根据敏感性分为三组。76个样品中，有30个(39.5%)的IC50在100nM或以下，主要由t(11；14)阳性样品(73.3%)组成。第二组20个样本(26.3%)的IC50值在170到450nM之间。在其余26个样品(34.2%)中，IC50为900nM或更大(范围900-18400nM)。t(11、14)的存在是唯一显著区别敏感组和其他。　　

　　20个患者接受维奈托克作为一个代理(N=10)或结合地塞米松(N=9)或daratumamab/地塞米松(N=1)和18体外敏感性测试立即维奈托克治疗前。non-secretory疾病患者，另一个撤回同意之前完成一个周期并不包括在这种分析。其余16例患者中有10例有临床反应(PR或更好)，其中9例属于最敏感组群。6例无反应的患者中只有1例属于最敏感组。因此，该方法的敏感性为0.9，特异度为0.83(Fisher确切检验，P=0.0076)。这些数据表明，治疗前的体外敏感性可以预测患者对维奈托克的反应。　　

　　在对维奈托克有反应的患者中，有3名患者同时有治疗前和复发后的样本进行分析。MM93的初始IC50为8nM，并在8个月内达到PR。在处理后的样品中，IC50增加到70nM。尽管在体外分析中，这仍被认为是敏感样本，但它确实代表了处理后IC50的近9倍增长。MM100有非分泌性疾病，但在维奈托克时，患者表现为血液恢复。这种“反应”是短暂的，3个月后患者发生细胞减数。体外试验表明，IC50从4nM增加到1870nM，这与维奈托克耐药的发展一致。当daratumumab、维奈托克和地塞米松联合使用时，MM91的初始IC50为20nM。患者在进展前的VGPR持续超过11个月。　　

　　处理后的IC50增加了400倍，达到8100nM。最后，对于两名接受治疗的患者，治疗前没有样本，但复发后的样本进行了体外敏感性测试。在这两种情况下，样品测试为中度或高度抗维奈托克。MM77达到sCR，维持15个月。复发后的样本对体外维奈托克治疗具有高度耐药(IC50，12000nM)。MM99在停止治疗前病情稳定近6个月。处理后的样品显示的敏感性与处理前的无应答者数量一致(IC50，200nM)。因此，治疗后的体外试验反映了威尼托克拉斯耐药的发展。　　

　　除了检测来自接受维奈托克治疗的患者的系列样本外，我们还能够检测来自6名未接受维奈托克治疗的患者的样本，以确定与其他治疗相关的克隆性改变是否会影响体内外敏感性。我们观察到2例患者体内IC50下降，3例患者体内IC50增加，1例患者体内IC50没有变化。　　

　　我们之前证明，地塞米松可以通过增加促凋亡BH3-only蛋白BIM的表达和随后启动BCL2与维奈托克协同作用。该联合治疗使t(11；14)阳性患者的有效率从最初研究中的40%提高到65%。我们分析了46个样本的ven/dex组合，包括我们最初的队列中的9个样本。只有11个样本证明了仅对地塞米松的体内外敏感性(定义为至少25%的细胞死亡)。因此，大多数观察到的反应是由于敏化，而在11个显示地塞米松敏感性的细胞中，如果细胞也对维奈托克敏感，我们不能排除添加或协同效应。在所有三个敏感性组中，使用地塞米松时IC50的降低是显著的。在最敏感的队列中，使用地塞米松时，中位IC50从40nM下降到9.5nM(P≤0.0001)。　　

　　然而，5/20的样本仅对地塞米松敏感，这表明这种变化可能部分是由于对两种活性药物的附加反应。地塞米松对中间人群的影响更为深远，其中7/10的样本的IC50向最敏感的队列转移(IC50中值为325nM，而使用地塞米松时为60nM，P=0.0020)。虽然5/10的样品仅对地塞米松敏感，但它们被认为对单用维奈托克不敏感，因此这不太可能是一种附加反应，更可能反映协同作用或致敏作用。在最耐药人群中观察到类似的结果，8/15个样本移至与更敏感的队列一致的IC50(中位IC503250nMvs.810nM，P≤0.0001)。这些样品中只有1个对地塞米松单独敏感。令人惊讶的是，这些样本中有3个现在处于最敏感的队列中，在维奈托克IC50中显示了大于1个对数位移。地塞米松致敏的10个样本中，与敏感队列一致的IC50只有一半是t(11；14)，这表明这可能是一种有效的方法，增加维奈托克对t(11；14)阳性和阴性骨髓瘤的反应率。　　

　　总之，我们的数据代表了精准医疗的另一种方法，即利用功能测试而不是针对获得性突变或结构变异。后者有有限的成功由于这些事件的异质性在肿瘤靶向治疗的可用性，针对肿瘤的生存依赖BCL2通常不是基于突变或易位，是一种很有前途的新方法，有效地用于慢性淋巴细胞白血病。我们的结果建立在临床前BH3分析和维奈托克体外试验的基础上，维奈托克首次用于证明BCL2依赖于t(11；14)骨髓瘤。　　

　　我们在大量骨髓瘤患者样本中应用了BCL2依赖性的功能谱，与之前的研究结果一致，证明t(11；14)是与体外维奈托克敏感性相关的唯一常用检测标记。但与以往细胞系、患者样本和I期维奈托克单药治疗试验的研究一致，t(11；14)样本对维奈托克耐药，而非t(11；14)样本对维奈托克敏感。因此，我们侧重于样本的功能反应，而不是基因组改变来定义BCL2依赖性。由于这些队列包括接受维奈托克治疗的患者(治疗前和治疗后)，我们能够确定与临床反应相关的体外药物敏感性水平。由于90%有反应的患者属于最敏感组群，而83%无反应的患者属于其他两个组群，这与体外敏感性有很强的相关性。这比使用表达比效果更好，当表达比高时效果最好。此外，所有处理后的样品都显示其IC50显著增加。虽然本研究评估的治疗患者总数很小，但这是第一个同时测量临床和体外反应的患者队列的例子。　　

　　我们的发现也证明了BCL2依赖的动态性质，以及在治疗开始时检测敏感性的重要性。我们观察到不同治疗点的患者样本的敏感性有显著变化。这可能反映了骨髓瘤的克隆异质性，以及在任何给定时间以前的治疗对疾病构成的影响。或者，它可能是由于治疗相关的线粒体启动改变。　　

　　最后，体外试验证明了地塞米松能够将一些对维奈托克不敏感甚至耐药的细胞转化为临床敏感样本。与单药维奈托克(威托克)相比，该联合用药在t(11；14)患者中具有显著活性。我们的数据表明，在超过15-20%t(11；14)阳性的骨髓瘤患者中使用该组合的可能性更大。老挝维奈托克多少钱一盒？详情请扫码咨询：