奥拉帕尼/奥拉帕利对晚期卵巢癌的患者作用

　　口服奥拉帕尼后，吸收迅速，通常在给药后1至3小时达到峰值血浆浓度。在3至4天内达到稳态暴露。奥拉帕尼（奥拉帕利）在400毫克剂量下的平均半衰期为12小时，累积比例为1.4，每天给药两次。高脂饮食并没有显着增加奥拉帕尼的暴露。因此，奥拉帕尼的剂量可以不考虑食物摄入量。口服质量平衡试验的结果表明，代谢是奥拉帕尼的重要消除途径，但不能排除肾脏途径的作用。在30 mL / min或更高的水平下，肌酐清除率（CLcr）对奥拉帕尼的暴露无影响。 CLcr低于30 mL / min的患者，透析患者或基线血清胆红素> 1.5×ULN的患者无可用数据。

　　根据1期研究的安全性评估，奥拉帕尼的最大耐受剂量确定为每天两次，每次400 mg。在其他使用奥拉帕尼的试验中，确定了每天两次100至400毫克剂量范围内的贫血的暴露-反应关系，表明随着奥拉帕尼稳态浓度的增加，患贫血的风险增加。奥拉帕尼主要经CYP3A代谢。一种强效的CYP3A抑制剂会使奥拉帕尼的AUC升高2.7倍，而PBPK模型预测中度CYP3A抑制剂可能会使奥拉帕尼的AUC升高2倍。建议将强效CYP3A抑制剂的剂量减低至每天两次，每次150mg，同时使用中度CYP3A抑制剂的剂量减低至200 mg。强有力的CYP3A诱导剂使奥拉帕尼的AUC降低87％，PBPB模型预测中度CYP3A诱导剂可能会使奥拉帕尼的AUC降低一半。应避免同时使用强效或中效CYP3A诱导剂。如果必须同时给予中度CYP3A诱导剂，则可能会降低疗效。

　　FDA对奥拉帕尼的批准主要基于298例与gBRCAm相关的有害或怀疑有害的癌症，包括193例卵巢癌的开放标签，非随机临床试验。患者每天口服两次口服奥拉帕尼胶囊，剂量为400mg，直至疾病进展或对治疗的耐受性下降。 BRCA状态的本地测试结果用于评估患者是否符合该试验的资格。在一项临床桥接研究中,Inc.的实验室中对来自目标人群的一部分入组患者的样本进行了回顾性评估。

　　在卵巢癌队列的193例患者中，有137例在基线时可测量的疾病，并且已接受过3项或更多的先前化疗方案。这些患者中的大多数（94％）是白人/高加索人，基线ECOG表现为0或1（93％）；入学年龄中位数为58岁。在先化疗方案的中位数为，在先化疗方案的最大数量为。

　　主要终点是研究者通过RECIST v.1.1评估的所有患者的肿瘤反应率。次要目标包括仅可测量疾病患者的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。没有进行盲法的独立放射学检查。 ORR为34％[95％置信区间（CI），中位DOR为7.9个月。在137例患者中，有61例患者的标本可用于BRACAnalysis CDx的回顾性测试。进行设备临床验证的桥接研究。病例报告表中报告的本地检测结果与BRACAnalysis CDx的结果之间的一致性为96.7％（59/61; 95％CI，88.7-99.6）。在不一致的结果中，一个样本在BRACAnalysis CDx上未产生可调用的结果，另一样本在本地测试和BRACAnalysis CDx之间具有不同的分类结果（分别是显着性变量和显着性未知变量），尽管特定变量被两个匹配的测试检测到。 59例确诊gBRCA突变的患者的ORR为41％（95％CI，28-54），中位DOR为8.0个月。

　　主要的安全人群包括来自六项研究的223名患者，包括患有gBRCA突变的复发性卵巢癌患者，他们接受了三种或更多种先前的治疗方案。该人群中奥拉帕尼的中位暴露时间为158天。据报道，这些患者中有40％出现剂量中断，有4％出现剂量减少。因药物不良反应而终止治疗的发生率为7％。导致治疗中断的最常见不良事件包括恶心和呕吐，肠梗阻，贫血和血小板减少症。八名患者有不良反应导致死亡。致命的不良反应包括2例急性白血病和1例d。如果您有需要仿制药版奥拉帕尼购买，更多详情可咨询下方微信。