奥拉帕尼/奥拉帕利单药治疗效果

　　2014年12月19日，FDA批准了奥拉帕尼（奥拉帕利）胶囊用于治疗患有有害或疑似有害生殖系BRCA突变（gBRCAm）的晚期卵巢癌患者，这些患者已接受过三项或以上的先前化疗方案治疗。同时批准了。一项国际多中心单臂试验招募了137例接受过三项或以上化疗的可测量gBRCAm相关性卵巢癌患者。患者每天口服两次口服奥拉帕尼，剂量为400毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在该队列中，客观缓解率（ORR）为34％，中位缓解持续时间为7.9个月。奥拉帕尼治疗的患者最常见的不良反应（≥20％）为贫血，恶心，疲劳（包括乏力），呕吐，腹泻，消化不良，消化不良，头痛，食欲不振，鼻咽炎/咽炎/上呼吸道感染，咳嗽，关节痛/肌肉骨骼疼痛，肌痛，背部疼痛，皮炎/皮疹和腹痛/不适。参加该试验的患者中有2％发生了骨髓增生异常综合征和/或急性髓细胞性白血病。

　　复发性卵巢癌的治疗取决于最终治疗的最终剂量日期和复发日期之间的间隔，铂敏感型卵巢癌的定义是从最后一次铂剂给药日期起超过6个月的复发为主的化学疗法。复发性卵巢癌有多种选择。但是，无论铂敏感性如何，数据在四线治疗中的反应率都受到限制。一些机构描述了他们在三线化疗方案中的经验，反应率从5％到40％不等。在这种疾病背景下，没有专门批准的药物。

　　BRCA基因BRCA1和BRCA2编码参与DNA损伤修复途径的蛋白质。 BRCA1和BRCA2的有害突变与患乳腺癌和卵巢癌的风险增加有关；然而，并不是所有的突变都被认为是有害的。大多数有害突变是截短蛋白的突变。 BRCA基因内的错义突变和较大的DNA片段重排也会导致功能丧失。据估计，与有害生殖系BRCA突变相关的卵巢癌的发病率约为所有卵巢癌病例的10％至15％，相当于美国每年约2,000例的年发病率。

　　患有gBRCAm相关性卵巢癌的患者与没有有害突变的患者的治疗方法没有区别，但是突变的存在似乎与增加的生存率和对化疗的反应性呈正相关。由于对化学疗法的敏感性增加，因此预期患有gBRCAm相关卵巢癌的患者将接受多种化学疗法的治疗，并且在大量预处理的患者中，累积毒性是关键问题。

　　体外研究表明，奥拉帕尼可抑制PARP的各种同工型，包括PARP1，PARP2和PARP3。 奥拉帕尼在体外抑制所选肿瘤细胞系的生长，并在人类癌症的小鼠异种移植模型中降低肿瘤的生长。在体外和在具有BRCA缺陷细胞系的小鼠肿瘤模型中，注意到用奥拉帕尼治疗后细胞毒性和抗肿瘤活性增加。体外研究表明，奥拉帕尼诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，从而导致细胞动态平衡的破坏和细胞死亡。

　　重复剂量毒理学研究评估了口服奥拉帕尼每日剂量对大鼠和狗长达26周的影响。主要靶器官是造血系统，在建议的临床剂量下，大鼠和狗的红细胞量和白细胞减少症分别占人AUC的≥2％和4％。胃肠道毒性（变色，充血，出血和炎症）的严重程度被认为是最低的，并在4周和26周重复剂量毒性研究中对狗进行了推荐临床剂量的≥4％人AUC的试验。在胚胎-胎儿发育研究中，奥拉帕尼在器官发生期间向怀孕大鼠给药时具有胚胎毒性和致畸性。

　　BRCA和PARP是DNA损伤修复途径的关键组成部分。具体来说，BRCA1和BRCA2蛋白在同源重组途径中都与Fanconi Anemia蛋白发生关键性相互作用。关于生殖系BRCA突变的患者发生骨髓增生异常综合症/急性髓细胞性白血病（MDS / AML）的风险增加，目前的数据有限。然而，由于BRCA1，BRCA2和Fanconi贫血蛋白之间的相互作用，BRCA缺乏症可能会增加发生MDS / AML的风险。由化学疗法或其他环境因素引起的其他DNA损伤的增加，以及通过PARP抑制而导致的代偿性修复途径的进一步损害，可能会引发患有生殖系DNA修复缺陷的患者发生MDS / AML。如果您有需要仿制药版奥拉帕尼购买，更多详情可咨询下方微信。