卡马替尼(Tabrecta)的作用机制

　　卡马替尼（Tabrecta）是一种激酶抑制剂，适用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人，该突变的肿瘤具有导致间充质-上皮转化（MET）外显子14跳跃的突变，这是通过FDA批准的检测所发现的。

　　卡马替尼可引起间质性肺疾病（导致肺组织结疤的一组肺部疾病），肺炎（肺组织炎症），肝毒性（对肝细胞的损害），光敏性和胚胎胎儿毒性。根据细胞早期实验室研究中明确的光毒性阳性信号，人们可能对日光更加敏感，因此建议服用卡马替尼时应采取预防措施以遮盖皮肤，使用防晒霜而不晒黑。

　　卡马替尼可能会对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害。

　　卡马替尼与FoundationOne CDx分析一起作为卡马替尼的辅助诊断剂于2020年5月在美国获准用于医疗用途。

　　功效在GEOMETRY mono-1试验（NCT02414139）中得到了证明，该试验是一项多中心，非随机，开放标签，多队列研究，纳入334名转移性NSCLC参与者，并确认有MET外显子14跳过。有些参与者以前曾接受过癌症治疗，而有些则没有接受（未经治疗）。参与者每天两次口服卡马替尼400 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。功效基于97位参与者的结果。该试验在美国，奥地利，比利时，法国，德国，以色列，意大利，日本，韩国，黎巴嫩，墨西哥，荷兰，挪威，俄罗斯，新加坡，瑞典，瑞士，西班牙，台湾和英国的92个地点进行。

　　主要功效结局指标是总体缓解率（ORR），它反映了具有一定程度肿瘤缩小的受试者的百分比。另一个疗效结果指标是反应持续时间（DOR）。功效人群包括28位从未接受过NSCLC治疗的参与者和69位先前接受过治疗的参与者。28位参与者的ORR为68％，其中4％的患者有完全缓解，64％的患者有部分缓解。这69名参与者的ORR为41％，所有人都有部分回应。从未接受过NSCLC治疗的应答者中，有47％的应答持续时间为12个月或更长时间，而之前接受过应答的应答者中有32.1％。

　　美国食品和药物管理局（FDA）处理下的应用程序加速审批程序，并授予卡马替尼申请优先审查，孤儿药，以及突破性的治疗名称[5][3]，并授予Tabrecta的诺华制药公司的认可。

　　卡马替尼是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个疗法，用于治疗诊断为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，其肿瘤具有导致间充质-上皮转化的突变（ MET）外显子14（METex14）跳跃突变。它是针对一线和先前接受治疗的患者的处方药，与先前的治疗类型无关。该激酶抑制剂于2009年被总部位于美国的生物制药公司Incyte许可给诺华公司。根据许可条款，诺华公司在所有适应症中均具有卡马替尼和其他备用化合物的全球独家开发和销售权。

　　诺华于2019年12月向FDA提交了用于卡马替尼的新药申请（NDA）。MET抑制剂于2020年2月获得FDA优先审查。卡马替尼是靶向MET的激酶抑制剂，包括通过MET外显子14跳跃形成的突变体。跳过METex14会导致缺少调控结构域的蛋白降低其负调控，从而导致MET下游信号增强。卡马替尼在临床可行浓度下抑制第14外显子跳跃引起的癌细胞生长，并在人肺肿瘤的鼠肿瘤异种移植模型中表现出抗肿瘤功效，该突变具有导致METex14跳跃或MET扩增的突变。它抑制由肝细胞生长因子（HGF）结合或MET扩增引起的MET磷酸化，以及MET介导的下游信号蛋白磷酸化以及MET依赖性肿瘤细胞的增殖和存活。微信扫描下方二维码了解更多：