索拉非尼/索拉菲尼用于急性粒细胞白血病

　　急性髓性白血病（AML）患者长期不接受以批准剂量连续服用的索拉非尼（索拉菲尼）。这项研究的目的是通过表征AML患者的索拉非尼暴露-反应关系来优化给药方案。具有运输吸收隔室和肠肝再循环的单室模型描述了暴露情况。索拉非尼暴露与激酶靶标的调节（FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）-ITD和细胞外信号调节激酶（ERK））之间的关系由最大抑制作用（Emax）模型描述。索拉非尼可以抑制FLT3-ITD活性100％，IC50为69.3 ng / mL，抑制ERK活性84％，IC50浓度为85.7 ng / mL（均针对代谢物效力进行了调整）。根据暴露-反应关系，模拟了在不同频率下利用200或400 mg的不同给药方案。模拟结果表明，与400 mg bid相比，每天两次200 mg给药方案显示出相似的FLT3-ITD和ERK抑制活性，建议在AML患者中进行进一步的临床试验。

　　索拉非尼是一种多激酶抑制剂，已被FDA批准用于治疗肝细胞癌，肾细胞癌和甲状腺癌，每天两次口服400 mg剂量（出价），无需食物。此外，索拉非尼已被证明是有效的FLT3-ITD抑制剂，但耐药性却以FLT3-TKD点突变的形式出现。尽管索拉非尼尚未获得FDA批准用于治疗AML，但据报道在AML患者中标外使用了索拉非尼。已经进行了许多I期和II期临床试验，以评估索拉非尼在新诊断和难治或复发的成人AML以及小儿AML中作为单一疗法或与传统抗白血病化疗联合使用的安全性和有效性。索拉非尼为组合疗法的结合总体生存益处尚未得到证实，可能是由于混合FLT3突变状态，并为索拉非尼给药方案尚未优化，平衡耐受性与实现85％的FLT3抑制是临床反应的预测指标。迄今为止，所有随机研究均已评估索拉非尼联合化疗在未选择的AML人群中是否具有FLT3突变，以及连续或间歇地以400 mg bid的最大最大耐受剂量（MTD）剂量使用。但是，该批准的剂量在一些AML临床试验中并未得到很好的耐受。只有一小部分患者（18％）患有AML能够粘附到连续400 mg每日给药中具有较低的给药方案（50％对83％）比较。

　　索拉非尼的全身暴露存在很大的个体差异。可饱和吸收已经注意到，剂量超过400mg的发生。23天达到稳态。索拉非尼具有高蛋白结合率，未结合部分为0.3％，与白蛋白的亲和力高于α1-酸糖蛋白。索拉非尼主要通过细胞色素P450（CYP）3A4和UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A9代谢，主要代谢物为索拉非尼N-氧化物。在评估FLT3-ITD效力时，已注意到索拉非尼N-氧化物的效力比母体药物高14.59倍。索拉非尼经历肠肝循环，是重要的处置途径，有机阴离子转运多肽（OATP）转运蛋白促进索拉非尼肝细胞摄取，代谢成葡萄糖醛酸代谢物后ABC转运蛋白促进胆汁外排。与肝肠循环的药代动力学（PK）在人类使用群体PK被量化使用生理学基础上的PK模型和小鼠。

　　在我们最初的临床试验中，约20％（2/9例患者）的剂量限制性毒性表明在400 mg bid方案下存在重要的耐受性问题。9由于在我们最初的临床试验中报道的少数患者具有剂量限制性毒性，因此我们无法进行暴露毒性评估。但是，根据先前报道的针对AML患者的临床试验，较低剂量的索拉非尼与耐受性增强相关。最近，另一个观察研究表明，索拉非尼相关的不良事件与后400 mg每日给药的相对较高曝光N-氧化物代谢物相关联。因此，使用较低剂量方案（例如建议的200 mg bid）的AML患者，不良事件的发生频率和/或严重性可能降低

　　考虑到整个给药方案的模拟FLT3和ERK活性，索拉非尼200 mg bid被认为是开始治疗的实际选择，并被推荐作为正在进行和未来临床试验的起始剂量，旨在评估临床疗效和耐受性在AML中。如果药物耐受性好，则剂量最高可滴定至400 mg；如果耐受性差200 mg，则剂量可降至200 mg qod。

　　在我们最初的临床试验中，约20％（2/9例患者）的剂量限制性毒性表明在400 mg bid方案下存在重要的耐受性问题。由于在我们最初的临床试验中报道的少数患者具有剂量限制性毒性，因此我们无法进行暴露毒性评估。但是，根据先前报道的针对AML患者的临床试验，较低剂量的索拉非尼与耐受性增强相关。最近，另一个观察研究表明，索拉非尼相关的不良事件与后400 mg每日给药的相对较高曝光N-氧化物代谢物相关联。因此，使用较低剂量方案（例如建议的200 mg bid）的AML患者，不良事件的发生频率和/或严重性可能降低

　　考虑到整个给药方案的模拟FLT3和ERK活性，索拉非尼200 mg bid被认为是开始治疗的实际选择，并被推荐作为正在进行和未来临床试验的起始剂量，旨在评估临床疗效和耐受性在AML中。如果药物耐受性好，则剂量最高可滴定至400 mg；如果耐受性差200 mg，则剂量可降至200 mg qod。微信扫描下方二维码了解更多：