晚期非小细胞肺癌对卡马替尼反应的分子相关性

　　非小细胞肺癌（NSCLC）中有3％–4％的受体酪氨酸激酶MET通过各种机制失调，并且预后不良。尽管MET是肺癌中一种经过验证的药物靶标，但丰富易感患者群体的最佳生物标志物策略仍有待确定。为此，我们在此分析来自MET抑制剂卡马替尼的I期剂量扩大研究中晚期MET失调的NSCLC患者的主要数据。 MET失调的晚期NSCLC定义为免疫组织化学2+或3+或H评分≥150或MET /着丝粒比≥2.0或基因拷贝数（GCN）≥5，或表皮生长因子受体野生型（EGFRwt）并经过集中评估的MET IHC 3+，接受卡马替尼的推荐剂量为400 mg（片剂）或600mg（胶囊）出价主要目的是确定安全性和耐受性。

　　主要的次要目的是探索抗肿瘤活性。探索性的终点是临床活动与不同生物标志物形式的相关性。在55例MET失调的晚期NSCLC患者中，有40/55（73％）曾接受过两次或两次以上的全身治疗。所有患者均因疾病进展而停止治疗（69.1％）。中位治疗时间为10.4周。每个RECIST的总体响应率为20％（95％置信区间，10.4–33.0）。 MET GCN≥6的患者，研究者和中心评估的总体缓解率均为47％。 MET GCN≥6的患者，每位研究者的无进展生存期中位数为9.3个月（95％置信区间为3.8-11.9）。在所有四名METex14患者中均观察到了肿瘤反应。最常见的毒性反应是恶心（42％），周围水肿（33％）和呕吐（31％）。

　　在广泛的恶性肿瘤中，经常会遇到通过MET受体酪氨酸激酶引起的异常信号传导。 MET激酶活性的提高触发了一系列高度多样的信号传导级联，从而导致对肿瘤细胞的多效性作用，包括生存，增殖，转移和耐药性。已经确定了几种机制，通过这些机制，MET通路在癌症中异常激活。在表皮生长因子受体（EGFR）野生型（wt）非小细胞肺癌（NSCLC）中，大约1-4％的新诊断病例中发现了散发的MET基因复制增益。

　　MET扩增还与获得性的对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药有关，在5％–26％的病例中报道，无论是否存在T790M突变。遗传突变是可以激活MET途径的另一种方法。其中，在主要切除的NSCLC中鉴定出破坏剪接受体或供体位点的突变，导致跳过编码CBL结合位点的MET外显子14。这些基因组事件通过稳定和延迟的内化作用导致功能性激活的MET受体。在多达3％的NSCLC中检测到涉及外显子14（METex14）的此类剪接位点改变。卡马替尼（INC280）在多种肿瘤类型（包括NSCLC）的生化和细胞测定中是一种高效的MET抑制剂，包括NSCLC，也可导致动物在良好条件下的MET依赖性（扩增/自分泌）肿瘤模型退化。耐受剂量在大量的生化和结合分析中，卡马替尼已被证明与其他激酶相比具有高度选择性。在此I期研究的完成剂量递增部分中，卡马替尼的II期推荐剂量（RP2D）确定为片剂制剂中每日两次（b.i.d.）每天400 mg或600 mgb.i.d。在胶囊制剂中。卡马替尼目前确定的剂量为每日400毫克。在片剂配方中。据报道，扩展组评估卡帕替尼对晚期实体瘤患者的疗效。

　　我们在这里报告了卡马替尼的疗效和安全性，以及在两个专用扩展组中以RP2D治疗的晚期MET失调的NSCLC患者的临床适用预测性生物标志物的定义。在扩展阶段，根据MET失调招募了包括原始NSCLC扩展组在内的实体瘤患者。最初的扩展组招募了600 mg b.i.d的局部或中央评估MET失调的患者，包括MET过表达和扩增。胶囊剂量。根据中央实验室在400 mg b.i.d的测定，通过免疫组织化学（MET IHC 3+）将另一组患者纳入高MET状态的EGFRwt NSCLC患者。片剂剂量。通过事后分析基因组畸变[MET基因拷贝数（GCN）的获得和扩增，进一步完善了根据MET状态的患者选择标准。现在卡马替尼的购买还是比较难得，如果您有需要购买，可以添加下方微信，我们会提供购买。