卡马替尼/capmatinib在日本患者中耐受性良好

　　卡马替尼是一种特异性强、选择性强的MET抑制剂。这是一项在日本晚期实体肿瘤患者中进行的开放标签、多中心、剂量递增的一期研究(未根据MET状态进行选择)。主要目的是确定最大耐受剂量(MTD)和/或最高研究剂量是否安全。次要目标包括安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。在第1周期中，剂量递增由依赖于剂量限制毒性(DLT)的贝叶斯Logistic回归模型指导。在入选的44名确诊为晚期实体瘤的日本成年患者中，29人接受了卡马替尼胶囊(剂量从每天100毫克不等[每日一次])。　　

　　每日两次，每次600毫克和15片(每天200毫克和400毫克)。2例发生DLT:2级自杀意念(600mgb.i.d.胶囊)和3级抑郁(400mgb.i.d.片)。未触及MTD。作为片剂被确定为安全的最高研究剂量是400mgb.i.d，而胶囊的剂量尚未确定。最常见的疑似与药物相关的不良事件是血肌酐升高、恶心、食欲下降、呕吐和腹泻。采用胶囊q.d.或b.i.d.方案，每日重复给药至第15天，达到最大血浆药物浓度(Tmax)的中位时间为1.0‐4.0小时；服用片剂后吸收更快，在第1天和第15天中Tmax均为1.0小时。8名患者对病情稳定的总体反应最好。这些数据支持了卡马替尼的进一步临床发展。　

　

　　第一阶段的剂量递增研究是在日本的晚期实体肿瘤患者中进行的，这些患者在标准治疗后仍有进展，或者对他们没有有效的治疗方法。由于卡马替尼的其他临床研究已经有足够的数据可供进一步研究，因此尚未开始扩大研究范围。　　

　　在两名患者中观察到剂量限制毒性(5.1%；600mgb.i.d.胶囊组为2级自杀意念，400mgb.i.d.片剂组为3级抑郁)，这两个事件都被怀疑与研究药物相关，促使永久性停止研究治疗。然而，自杀意念事件在1天后消失。本研究未测定卡马替尼的MTD；然而，卡马替尼片剂作为单药被确定为安全的最高研究剂量是400mgb.i.d。　　

　　本研究报告的大多数AE为轻度或中度(CTCAE1级或2级)。最常见的AE(所有级别)为血肌酐升高(52.3%)、恶心(47.7%)和食欲下降(40.9%)。一名患者(2.3%)接受500mgq.d.胶囊治疗，怀疑有药物相关性AST升高3级，ALT升高3级。没有治疗死亡报告。在本研究中未报告有临床意义的生命体征和12导联心电图结果。总体而言，卡马替尼在日本患者中耐受性良好，其安全性与全球研究中观察到的相似。　　

　　在第1天单次服用卡帕替尼胶囊或片剂后，T的最大中位时间分别为1.5‐2.0小时或1.0小时。相反，卡马替尼的平均t1/2与配方无关。与胶囊相比，片剂的t1/2相似，但Tmax更快，说明片剂对卡马替尼的吸收影响不大，但对其消除过程没有影响。当给药剂量为400mgb.i.d时，第15天Cmax平均值为1980ng/mL(胶囊组)或7570ng/mL(片剂组)，AUCtau平均值为11000hxng/mL(胶囊组)或3400hxng/mL(片剂组)。这些结果与相对全球生物利用度研究(CINC280X2103)获得的数据一致，该研究显示，Cmax几何平均比(片剂与胶囊)为3.0，AUC几何平均比(片剂与胶囊)为2.4‐2.6(文件数据)。　　

　　在这项研究中，当满足失调不被纳入标准时，疗效是边际的:据报道，SD是最佳的整体反应，发生在8例(18.2%)患者中。其中一名SD患者表现出较高的METGCN(8.3)，而MET的H‐评分为0。因此，该患者疗效与MET扩增状态的相关性尚不清楚。在全球I期研究中，卡马替尼在RP2D(400mgb.i.d.片)中对预处理的晚期非小细胞肺癌患者显示了初步的抗肿瘤活性，这些患者存在高水平的MET扩增和/或MET突变，导致14外显子缺失。　　

　　本研究和全球II期研究(NCT02414139)的最新数据有待进一步证实卡马替尼在MET扩增/突变NSCLC患者中的抗肿瘤活性。克里唑替尼，一种多激酶(ALK/ROS1/MET)抑制剂，在MET14外显子突变的NSCLC患者中表现出临床有意义的抗肿瘤活性，ORR为44%(95%CI)。该药物在MET高扩增(MET/CEP7≥4)状态的患者中也显示出抗肿瘤活性，ORR为40%(95%CI，19.1‐63.9)，中位DOR为5.5个月。27对于存在14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者，另一种MET抑制剂Tepotinib表现出令人鼓舞的活性迹象，ORR为53.6%(95%CI，33.9‐72.5)，中位DOR为12.39个月。　　

　　在本研究中，只从一名患者身上采集了治疗后肿瘤样本；因此，未对肿瘤样本中的p‐c‐MET、p‐ERK、p‐AKT和p‐S6等生物标记物进行正式分析。在III期试验中，其他MET抑制剂的失败强调了识别可靠预测MET抑制效果的生物标记物的重要性。关于使用MET作为基于IHC的生物标志物的问题已经提出，29强调了需要改进现有的分析和识别生物标志物，以准确预测可能从MET抑制中获益的患者。目前，MET突变导致外显子14缺失(MET外显子14跳过突变)和某种程度上MET扩增似乎是对MET靶向治疗反应最相关的预测因子。　　

　　总之，卡马替尼（capmatinib）给药剂量为400mgb.i.d.的口服避孕药片剂耐受性良好，其安全性与非日本人群相似。未达到MTD，研究中确定安全的最高剂量为400mgb.i.d.(片剂)。当给药剂量为400mgb.i.d(片剂)时，日本患者的PK暴露与非日本患者相似。在本剂量递增研究中，我们观察到日本患者的适度抗肿瘤活性，这些患者都是经过重度预处理的晚期实体瘤，但未被MET肿瘤状态所选择。这些数据支持了卡马替尼的进一步临床发展。详情请扫码咨询: