卡马替尼(Capmatinib)是什么药

　　在3-4％的IV期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）中，存在通过MET扩增或突变激活MET途径的现象。高MET扩增和外显子14跳跃突变与不良预后相关：这些患者需要新的治疗方法。卡马替尼是一种高选择性，有效的小分子MET抑制剂，在体外和体内对NSCLC具有抗肿瘤活性。涵盖地区：本文提供了在非小细胞肺癌的卡马替尼临床开发计划的概述，作为单一疗法在NSCLC与失调MET途径，以及与在表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂疗法组合EGFR突变的NSCLC，具有基于MET的获得性抗以前的EGFR抑制作用。

　　在GEOMETRY Mono-1研究中，卡马替尼治疗导致IV期NSCLC伴有MET外显子14跳跃突变的高应答率，特别是在一线试验中，支持在诊断时对该生物标志物进行测试。已经报道了持久的应答，并且急切期望得到MET扩增的NSCLC的结果。在EGFR突变的NSCLC中，在基于高MET扩增获得的对EGFR-TKIs的抗性的情况下，已经观察到与EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）组合的显着应答。

　　目的：扩增的间充质-上皮转化因子（MET）是一种受体酪氨酸激酶（RTK），被认为是非小细胞肺癌（NSCLC）的可治疗靶标。尽管正在为MET驱动的NSCLC积极开发多种MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），但尚未充分阐明获得性抗MET-TKI的机制。为了了解抗药性的机制并建立治疗策略，我们使用MET扩增的NSCLC细胞系EBC-1建立了体外模型。

　　材料和方法：我们建立了耐卡马替尼的NSCLC细胞系，并使用3'mRNA测序和人类磷酸化RTK阵列鉴定了替代的信号通路。通过定量聚合酶链反应和细胞增殖测定评估拷贝数变化；在亲本细胞系EBC-1和耐药细胞系之间比较了RTK的激活和下游效应子。

　　结果：我们发现EBC-CR1表现出表皮生长因子受体（EGFR）依赖性生长，并且对不可逆的EGFR TKI阿法替尼具有敏感性。EGFR-MET异二聚体过表达的EBC-CR2细胞对卡马替尼与阿法替尼联合治疗产生显着反应。此外，源自EBC-CR1细胞的EBC-CR3细胞通过扩增的磷酸肌醇3激酶催化亚基α（PIK3CA）激活了EGFR，并对afatinib与BYL719（磷酸肌醇3激酶α（PI3Kα）抑制剂）联合使用敏感。

　　结论：我们的体外研究表明，EGFR信号的激活和/或PIK3CA等下游效应子的遗传改变是耐卡马替尼的NSCLC细胞株使用的替代抗性机制。另外，在卡马替尼耐药的NSCLC患者中，联合使用MET，EGFR和PI3Kα抑制剂可能是有效的治疗策略。

　　在表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后，高达26％的非小细胞肺癌（NSCLC）发生MET失调。卡马替尼是一种有效的选择性MET抑制剂，与吉非替尼联合用于获得性EGFR-TKI抗性的EGFR突变，MET扩增/过表达模型中，具有吉普替尼的临床前活性。这项Ib / II期研究调查了卡马替尼联合吉非替尼在EGFR突变，MET失调（扩增/过表达）NSCLC患者中的安全性和有效性，这些患者在接受EGFR-TKI治疗时经历了疾病进展。

　　方法：Ib期患者每天接受100至800毫克卡马替尼胶囊或每天两次接受200至600毫克胶囊或片剂，加吉非替尼250毫克每天。II期患者接受推荐的II期剂量。主要终点是根据实体肿瘤缓解评估标准（RECIST）1.1版的总体缓解率（ORR）。

　　结果：Ib期治疗了61例患者，II期治疗了100例。推荐的II期剂量为每天两次卡帕替尼400 mg加每天250 mg吉非替尼。观察到初步临床活性，跨Ib / II期的ORR为27％。在MET基因拷贝数≥6的患者中，MET增高的肿瘤患者的活动性增加，II期ORR为47％。在Ib和II期，最常见的与药物相关的不良反应是恶心（28）。 ％），外周水肿（22％），食欲下降（21％）和皮疹（20％）；与药物相关的最常见的3/4级不良事件是淀粉酶和脂肪酶水平升高（均为6％）。卡马替尼和吉非替尼之间没有明显的药物相互作用。

　　结论：这项研究集中于EGFR突变的NSCLC患者中主要的EGFR-TKI耐药机制，表明卡帕替尼与吉非替尼的联合治疗对于EGFR突变，MET失调的NSCLC患者，特别是MET扩增的NSCLC患者，是一种有前途的治疗方法疾病。

　　卡帕替尼（Capmatinib）以Tabrecta品牌销售，是一种用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人的药物，其肿瘤具有导致间充质-上皮转化（MET）外显子14跳跃的突变，FDA批准的测试。

　　常见的不良反应是周围水肿，恶心，疲劳，呕吐，呼吸困难和食欲下降。

　　非小细胞肺癌（NSCLC）是一种在肺组织中形成恶性癌细胞的疾病。它是常见的肺癌类型，多达90％的肺癌属于非小细胞类别。当健康细胞变得异常并迅速生长时，就会发生NSCLC。这种癌症的一种危险是癌细胞极有可能从肺部扩散到其他器官和身体部位。癌症转移包括一系列事件，而MET外显子14跳跃被认为是癌症转移的关键事件。在3-4％的肺癌患者中发现导致MET外显子14跳跃的突变。

　　卡马替尼是美国食品和药物管理局（FDA）批准的首个治疗具有特定突变（导致间充质-上皮转化或MET外显子14跳过的突变）的非小细胞肺癌的疗法。微信扫描下方二维码了解更多：