维奈托克/威托克在体内和体外导致的血小板死亡显著减少

　　背景：　　

　　维奈托克(ABT-199)是一类第一种口服生物利用bcl-2选择性抑制剂，最近被FDA批准用于17p缺失的慢性淋巴细胞白血病患者，这些患者之前接受过治疗。它还被用于治疗多种血液恶性肿瘤的临床试验中进行评估。与任何靶向癌症治疗一样，识别耐药性的潜在机制至关重要，无论是对患者分层，还是在耐药性出现之前或出现时制定克服耐药性的策略。　

　　方法：　　

　　为了更全面地了解维奈托克耐药机制的本质，我们评估了7种不同维奈托克耐药源性白血病和淋巴瘤细胞系中BCL-2家族成员在基因和表达水平上的变化。　　

　　结果：　　

　　基因和蛋白表达分析发现了促凋亡和抗凋亡BCL-2家族成员表达的许多不同变化。在耐药来源的细胞中，观察到非维奈托克靶向的抗凋亡蛋白BCL-XL或mcl1或两者均增加，且伴随或专属于一种或多种促凋亡蛋白的减少。此外，突变分析还发现BH3结合槽(F104L)中存在突变，可能干扰维奈托克结合。并非所有的变化都可能与维奈托克耐药有因果关系，可能只是一种偶发现象。对于BCL-XL或mcll-1耐药细胞系，当维奈托克分别与BCL-XL-或mcll-1选择性抑制剂联合使用时，可以观察到强协同杀伤细胞。这突出了BCL-XL-和mcl1对维奈托克耐药的因果性贡献的重要性。　　

　　结论：　

　　总的来说，我们的研究在多个耐药系中发现了许多变化；这些变化在被测细胞系中既不是相互排斥的，也不是普遍的，因此说明了潜在耐药机制的复杂性和异质性。识别和评估他们的贡献对于病人的选择和克服耐药性的策略的合理发展都有重要的意义。　　

　　最近，一种独特的BCL-2小分子共晶体结构被用来指导维奈托克(ABT-199)的合理设计，这是一种选择性的BCL-2抑制剂，旨在规避与BCL-XL抑制相关的血小板减少症。维奈托克是一类第一种口服生物利用性BCL-2选择性抑制剂，与BCL-2有高亲和力(Ki=<0.01nM)，但与BCL-XL、BCL-W或mcl1无亲和力(Ki值分别为48nM、21nM和>440nM)。维奈托克在体外和体内对多种白血病/淋巴瘤细胞系表现出单药活性，临床活性已经在CLL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓系白血病(AML)和多发性骨髓瘤患者中被观察到。　　

　　与navitoclax相比，维奈托克在体内和体外导致的血小板死亡显著减少。除了在bcl-2依赖的细胞系和肿瘤异种移植模型中显示出临床前疗效外，维奈托克在三名难治性CLL患者单次服用后显示出了立即的抗白血病活性，但只导致血小板计数[11]发生微小变化。该一期研究和二期研究的结果最近发表了，重点是高风险的17p缺失的CLL患者。在一期研究的116名患者中，79%的患者对维奈托克表现出客观反应，20%的患者表现出完全反应(CR)。在一期研究中，17p缺失的患者亚群中观察到相似的总有效率(ORR)(71%ORR)，而在针对17p缺失的CLL的二期研究中观察到相似的总有效率(ORR)(79.4%ORR)。　

　　与任何靶向癌症治疗一样，识别维奈托克耐药的潜在机制是很重要的，这不仅是为了告知患者的选择，而且是为了在出现时制定策略来规避耐药。之前，我们证明了在SCLC细胞系中，MCL-1过表达是ABT-737的固有抗性因子，abcl-2/BCL-XL抑制剂，以及在选择ABT-737存活的H146细胞中获得的抗性因子。　　

　　为了更全面地阐明耐维奈托克（威托克）的可能机制，我们进行了一项研究，以评估延长维奈托克治疗后BCL-2家族成员表达水平的潜在变化。我们通过逐步增加维奈托克暴露，从不同白血病和淋巴瘤亚型(两个弥漫性大b细胞淋巴瘤、两个滤泡性淋巴瘤、一个白血病系和两个套膜细胞淋巴瘤)的维奈托克敏感细胞株中产生耐药变异。　　

　　我们确定了凋亡前和抗凋亡家族成员的改变，这解释了耐药机制。在一些BCL-2相关抗凋亡基因mcl1或BCL-XL上调的情况下，通过与适当的mcll-1选择性或BCL-XL选择性抑制剂共处理，可恢复对维奈托克的敏感性，证实两者在介导对维奈托克的抗性中具有直接关系。这些数据将有助于合理设计抗维奈托克耐药的联合策略，指导未来临床试验患者的选择。老挝可以买到维奈托克嘛？详情请扫码咨询：