维奈托克/威托克治疗老年AML的新疗法

　　老年急性髓性白血病（AML）患者对标准诱导疗法的反应较差。B细胞淋巴瘤2（BCL-2）过度表达与AML细胞的存活率和治疗耐药性有关。我们从大型，多中心，1b期剂量递增和扩展研究中报道了地西他滨或地西他滨或阿扎胞苷的安全性和有效性。无治疗的AML患者（N = 145）至少65岁，不适合进行强化化疗。在剂量递增期间，口服地尼妥昔单抗与地西他滨（20 mg / m2，第1-5天，静脉注射[IV]）或阿扎胞苷（75 mg / m2）每天400、800或1200 mg一起给药，第1-7天，静脉注射或皮下注射）。在扩展中，给出了带有任何一种低甲基化剂（HMA）的400或800 mg维奈托克（威托克）。中位年龄为74岁，49％的患者的细胞遗传学风险较低。常见的不良事件（> 30％）包括恶心，腹泻，便秘，发热性中性粒细胞减少，疲劳，低血钾，食欲下降和白细胞减少。没有观察到肿瘤溶解综合征。研究中位时间为8.9个月，67％的患者（所有剂量）均达到完全缓解（CR）+ CR，计数恢复不完全（CRi），在维奈托克 400 mg + HMA中，CR + CRi率为73％队列。具有低风险细胞遗传学的患者和至少75岁的患者的CR + CRi率分别为60％和65％。CR + CRi的中位持续时间（所有患者）为11.3个月，中位总生存期（mOS）为17.5个月；对于400毫克维奈托克队列，尚未达到mOS。维奈托克与地西他滨或阿扎胞苷的新型组合在老年AML患者中有效且耐受性良好。

　　B细胞淋巴瘤2（BCL-2）蛋白在AML母细胞的存活和持久性中起着重要作用，因为它是线粒体凋亡途径的关键调节剂。BCL-2保持通过螯合促凋亡BAX，导致在BCL-2的线粒体依赖性原粒细胞的存活。拮抗BCL-2时会释放BAX，从而导致线粒体外膜通透性和细胞死亡。维奈托克是一种有效的，选择性的BCL-2口服抑制剂，已证明其对复发或难治性AML患者具有单药临床活性和可耐受的安全性。维奈托克与阿扎胞苷联用已在AML细胞的临床前模型中显示出协同作用。

　　根据国际工作组反洗钱标准对答复进行评估。疗效评估为客观缓解率（完全缓解[CR] + CR，不完全血球计数恢复[CRi] +部分缓解[PR]）和OS。形态学上的无白血病状态（MLFS）定义为吸出的样本中含有骨髓针状细胞且计数至少200个有核细胞的胚泡少于5％。除OS外，还评估了达到CR或CRi的患者的反应持续时间（DOR）。

　　根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版，总结了研究者评估的不良事件（AE）。在没有残留形态学白血病的情况下，以及在第1周期完成时仍存在血细胞减少的情况下，可以中断维奈托克长达14天以恢复计数。为了控制骨髓抑制，如果患者在第1周期完成后达到CRi或MLFS，则要中断委内瑞拉治疗，并推迟随后的HMA周期，以便从第29天开始恢复绝对中性粒细胞计数，直到绝对中性粒细胞计数达到至少500 / μL或最多14天。中性粒细胞减少症的复发事件可通过在随后的周期中将维奈托克减少至21天和/或每个标记的阿扎胞苷剂量减少来解决。

　　由于安全性分析包括基线血细胞减少症的患者，因此许多血液学不良事件的发生在研究药物开始之前就已开始，并归因于潜在的血液学疾病。基线时，在145位患者中，有103位（71％）患有3/4级中性粒细胞减少症，有78位（54％）具有3/4级血小板减少症，有40位（28％）具有3/4级贫血。没有观察到剂量限制性毒性，也没有报告实验室或临床肿瘤溶解综合征的事件。

　　维奈托克与阿扎胞苷或地西他滨组合的耐受性良好，在以前未经治疗的AML患者中，在剂量递增和扩展阶段的所有治疗方案中，所有患者的安全性均不符合标准诱导疗法。在地西他滨和阿扎胞苷组中观察到相似的AEs频率，在400毫克的维奈托克+阿扎胞苷组中，胃肠道症状的发生率最低，例如恶心，腹泻和食欲下降。常见的3/4级AE大多是血液学的，类似于在3期研究中使用单药阿扎胞苷或地西他滨报道的那些。在确认白血病的形态学清除率后，治疗4级中性粒细胞减少症的治疗周期有所延迟。

　　在随后的周期中复发的3/4级中性粒细胞减少症的治疗采用了维奈托克剂量中断，持续时间减少，治疗周期延迟和间歇性生长因子使用（根据机构标准）。尽管不包括CYP3A抑制剂唑类抗真菌药，但真菌感染的频率较低（8％3/4级），可归因于46％的患者预防性使用了其他抗真菌药，如棘轮chin素和/或侵袭率较低接受基于HMA的治疗的患者中发现了真菌感染（4.1％）。值得注意的是，早期死亡率是低的，与研究药物，其可指示获得早期缓解的临床重要性开始后30天之内发生的图5（3％）死亡。微信扫描下方二维码了解更多：