维奈托克/威托克在体内也表现出很高的活性

　　因为BCL2最初是作为定义滤泡性淋巴瘤(FL)和其他非霍奇金淋巴瘤的t(14；18)易位的一部分被发现的，所以维奈托克的临床研究主要集中在这些疾病上。甚至在体内使用BH3模拟物之前，就已经从遗传学上证明，在过表达的淋巴恶性肿瘤中仅失去BCL-2就足以导致肿瘤快速缓解。维奈托克的早期临床前研究显示，在NHL细胞系的一个亚群中，包括弥漫大b细胞淋巴瘤(DLBCL)、FL和套膜细胞淋巴瘤(MCL)中，维奈托克具有强大的细胞杀伤活性。　　

　　因此，维奈托克对承载BCL2位点t(14；18)易位或扩增的NHL细胞系尤其有效，其细胞杀伤效力与BCL-2蛋白表达直接相关，因此可以作为预测肿瘤反应的标志物。维奈托克在体内也表现出很高的活性，证明单药在DLBCL和源自bitransgenicMYC/BCL2小鼠的侵袭性祖细胞淋巴瘤的异种移植物模型中以及与常用方案(R，BR，R-chop)联合使用时均有疗效。　　

　　刺激了这些数据，一个阶段1单一疗法的研究和大量的组合研究开始探索维奈托克患者复发或治疗难治性NH。从第一阶段单一疗法研究的结果证明了奥尔估计有44%在NHL患者的中位无进展生存6个月。尽管这些数据令人鼓舞，但它们表明，t(14；18)易位并不完全足以预测对BCL-2抑制剂的深层反应，至少不能像BCR-ABL损伤预测对伊马替尼等ABL酪氨酸激酶抑制剂的反应那样。　　

　　一个关键的罪魁祸首可能是促生存蛋白mcl1，在DLBCL患者样本和细胞系中，该蛋白经常与BCL-2共同表达。BCL-2和mcl1依赖亚群可以通过药物靶向来识别。单用维奈托克治疗只能诱导对某些DLBCL细胞的适度抗肿瘤活性，并导致MCL-1表达的代偿性增加。维奈托克与MCL-1调节剂如dinaciclib(一种有效的周期蛋白依赖性激酶[CDK]9抑制剂，可导致MCL-1缺失)或其他影响MCL-1水平的标准DLBCL化疗药物联合使用，可在移植瘤模型和MYC-BCL2双hit淋巴瘤小鼠模型中产生有效的抗肿瘤活性。　　

　　某些t(14；18)阳性细胞株，如SU-DHL-4，虽然BCL-2表达较高，但已被证明由于mcl1的表达对维奈托克耐药。在这些情况下，向维奈托克添加CDK9抑制剂(alvocidib/flavopiridol)或MCL-1的直接抑制剂(a-1210477)可导致协同杀伤细胞。其他已知的促进肿瘤细胞存活的通路也可能存在额外的协同作用，正如使用双PI3K/mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶点)抑制剂BEZ235和维奈托克所报道的那样。　　

　　由于基因重排导致的MYC、BCL-2和/或BCL-6过表达是双重或三重打击淋巴瘤(DHL/THL)的关键特征，是B细胞淋巴瘤的侵袭性形式，生存率低，没有真正有效的治疗选择。维奈托克已被证明可以诱导DHL细胞系Sc-1和Ocl-LY18、RL细胞系以及过表达BCL-2的原代人DHL细胞死亡。当维奈托克与多柔比星、阿糖胞苷、硼替佐米或JQ-1(一种下调c-MYC表达的BET抑制剂)联合使用时，观察到对DHL细胞系的协同杀伤，为DHL患者的联合治疗提供了依据。　　

　　套膜细胞淋巴瘤(MCL)是一种治疗手段有限的侵袭性淋巴瘤，其特征是t(11；14)易位，导致CyclinD1过表达。Ackler等人描述了一种新的全身肿瘤模型，该模型使用生物发光的Granta-519报告细胞系来概括MCL疾病进展，包括骨髓移植和中枢神经系统外显。在该模型中，单独或联合标准治疗药物苯达莫司汀和利妥昔单抗(BR)治疗维奈托克或navitoclax导致肿瘤细胞大量凋亡。　　

　　体外也观察到BTK抑制剂ibrutinib与维奈托克（威托克）联合使用时协同抑制MCL增殖。联合用药还能显著诱导两名复发MCL患者的原代细胞凋亡。最近，一项联合维奈托克和ibrutinib治疗MCL患者的2期临床研究的首批数据显示，与以往单独使用任一药物观察到的相比，维奈托克和ibrutinib治疗MCL的有效率更高。　　

　　此外，更大的部分完整的观察反应，其中许多患者表现出MRD消极。与维奈托克序贯治疗，对抑制剂杀人案也可能克服灵敏度受损造成维奈托克CD40-mediated增加BCL-XL表达式，证明了使用制程细胞系和外围制程从病人接受ibrutinib治疗获得的细胞。BET抑制剂JQ-1联合维奈托克协同诱导ibrutinib耐药MCL细胞系凋亡，这可能为改善MCL患者的治疗方案和疗效提供了另一种策略。老挝维奈托克多少钱一盒？详情请扫码咨询：