维奈托克/威托克足以杀死CLL细胞

　　慢性淋巴细胞白血病(CLL)是最早发现对ABT-737和navitoclax高度敏感的b细胞肿瘤类型之一，这在很大程度上是基于开创性的临床前工作。虽然CLL细胞没有典型的BCL2扩增或易位，这种肿瘤类型现在被认为是最依赖BCL-2的肿瘤之一。利用CLL患者样本和细胞系，Cimmino等报道了两种microRNAsmiR-15a和miR-16水平下降或缺失，这两种microRNAs通常会抑制BCL-2的表达。Oltersdorf等人报道，ABT-737在患者来源的CLLb细胞样本中诱导浓度依赖性凋亡，随后在navitoclax和维奈托克中观察到类似的活性，证明抑制BCL-2足以杀死CLL细胞。　　

　　如前所述，navitoclax在CLL中显示出良好的活性，引发了一些客观反应，但其潜力被BCL-XL抑制所驱动的限剂量血小板减少所阻碍。维奈托克被专门设计为一种bcl-2选择性抑制剂来解决这一问题，CLL的概念最初证明是惊人的。在前三位接受单剂量威尼托clax治疗的患者中，有两位患者在8小时内循环肿瘤负荷显著降低，在24小时内可扪及淋巴结病变减轻，并出现实验室肿瘤溶解综合征的迹象——生物活性的明显迹象。尽管该研究中的大多数患者已经接受了多种治疗，但维奈托克在所有剂量水平(每天150-1200毫克)的测试中都被证明是有效的。在116名接受维奈托克治疗的患者中，79%的患者有客观缓解，20%的患者达到完全缓解。　　

　　在23例完全缓解的患者中，我们评估了17例患者的微小残留病(MRD)，6例(35%)的患者MRD阴性(流式细胞术检测每10000个血细胞中检测不到1个肿瘤细胞)。在400毫克剂量水平下，15个月的无进展生存期(PFS)估计为69%。肿瘤溶解综合征(TLS)是最重要的安全问题，在最初的剂量递增队列中，56例患者中有3例发生了临床肿瘤溶解综合征(包括1例TLS相关死亡)。其他副作用包括轻度腹泻、上呼吸道感染、恶心和3/4级中性粒细胞减少。在一项开放标签的2期多中心研究中，维奈托克单药治疗对复发/难治性del(17p)CLL患者表现出活性。总的来说，参与试验的107名患者中有85人(79%)达到了客观反应。　　

　　最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少(40%)、感染(20%)、贫血(18%)和血小板减少(15%)。鼓励从这些研究结果促使额外调查维奈托克作为单药治疗和联合治疗在慢性淋巴细胞白血病患者。基于安全性和有效性在阶段1和阶段2试验,维奈托克获得了突破性的治疗指定由美国食品和药物管理局(FDA)在2015年5月和2016年4月批准用于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者德尔(p)17日之前至少接受一个治疗。欧洲医疗机构于2017年批准了有条件的销售许可，随后加拿大、墨西哥、波多黎各、乌拉圭、阿根廷、以色列、沙特阿拉伯、土耳其、新加坡和澳大利亚也批准了该许可。　　

　　当与CD20抗体rituximab单独或作为BR或R-CHOP等多种药物治疗方案的一部分时，维奈托克在许多临床前模型中都能提高疗效。venetoclx-rituximab在R/RCLL中显示86%的总有效率(ORR)，51%的完全有效率(CR)，并于2016年1月被FDA批准为治疗复发/难治性CLL的突破性治疗方案。此外，与单独使用两种药物相比，维奈托克与第二代抗cd20抗体obinutuzumab(也被批准用于CLL的治疗)的联合使用导致了CLL患者标本体内细胞死亡的增加，以及NHL异种移植模型中持久的肿瘤回归。　　

　　这些有希望的临床前结果在随机III期临床试验的磨合安全性部分得到了很好的解释，在该试验中，一小组患者接受了维奈托克和obinutuzumab的联合治疗。值得注意的是，在治疗停止3个月后，观察到总有效率为100%，外周血mrd阴性率为92%。虽然临床结果是有希望的，但确定在随机试验阶段是否能观察到类似的疗效将是重要的。　　

　　其他一些有前途的代理也被批准用于慢性淋巴细胞白血病近年来,维奈托克下一阶段的发展都集中在理性药物组合。异常的激活b细胞受体(BCR)信号通路导致慢性淋巴细胞白血病的发病机理,通过驱动部分细胞自主增殖和存活和促使肿瘤细胞归巢保护骨髓和淋巴结的利基。这为测试维奈托克与BTK、PI3K和SYK抑制剂的结合提供了理论基础，这些抑制剂被认为可以动员恶性细胞进入外周循环。在BH3谱分析研究中，Davids等人观察到，使用磷脂酰肌苷3-激酶(PI3K)delta亚型抑制剂idelalisib可以使CLL细胞从支持基质细胞上脱附，导致凋亡启动增加。这些发现表明，加入idelalisib可以通过释放淋巴结和骨髓中相对耐药的CLL细胞进入血液，从而加深对BCL-2抑制剂的反应，在血液中可以更有效地杀死CLL细胞。

　　同样，Patel等人报道，接受PI3Kdelta/gamma抑制剂duvelisib治疗的患者外周血单核细胞中BCL-2上调。此外，治疗前和治疗后用维奈托克培养的duvelisib患者标本与治疗前标本相比，治疗后标本诱导的细胞凋亡明显更大。这些数据进一步支持了维奈托克联合PI3K抑制剂是治疗CLL患者的合理方法。使用Bruton's酪氨酸激酶(BTK)抑制剂ibrutinib治疗的患者的残余CLL细胞的药理谱和BH3谱显示，BCL-2在体外依赖维奈托克(威托克)。ibrutinib治疗后，由于淋巴结淋巴细胞的动员，循环白血病细胞出现短暂的增加，这些细胞中的mcl1和BCL-XL水平降低。许多临床研究正在评估包括ibrutinib和维奈托克在内的方案。详情请扫码咨询：