乐伐替尼/乐卫玛联合戈伐替尼对受体抑制剂的耐药性

　　乐伐替尼（乐卫玛）是一种低分子量，可口服获得的VEGFR抑制剂，目前正在进行临床试验以用于治疗多种类型的癌症。在这里，我们表明，HGF途径参与到乐伐替尼治疗的抗性，而且组合使用乐伐替尼和戈伐替尼，低分子量，蛋氨酸的口服可利用抑制剂的是有效的，在临床试验中克服很多情况。

　　血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂被批准用于治疗多种肿瘤。但是，一些肿瘤对VEGFR抑制剂表现出内在抗性，而某些患者对这些抑制剂产生后天抗性。因此，迫切需要克服VEGFR抑制剂抗性的策略。最近的报道表明，通过其同源受体Met激活肝细胞生长因子（HGF）途径有助于VEGFR抑制剂的耐药性。

　　在探讨了HGF / Met信号通路及其抑制剂对VEGFR抑制剂乐伐替尼的抗药性。在体外实验中，与单独使用任一因子刺激相比，添加VEGF和HGF可以增强HUVEC的细胞生长和管形成。乐伐替尼乐伐替尼有效地抑制单独由VEGF诱导的HUVEC的生长，但是由VEGF加HGF诱导的细胞表现出乐伐替尼耐药性。当Met抑制剂乐伐替尼与戈伐替尼一起加入时，这种HGF诱导的抗性被抵消。

　　来自产生大量HGF的肿瘤细胞的条件培养基还赋予了乐伐替尼抑制作用的抗性。在基于各种具有高HGF表达的肿瘤细胞系的异种移植模型中，单独使用乐伐替尼的治疗显示出较弱的抗肿瘤作用，但是使用乐伐替尼加上乐伐替尼的治疗则显示出协同的抗肿瘤作用，同时肿瘤血管密度降低。这些结果表明，来自肿瘤细胞的HGF赋予了针对VEGFR抑制剂的肿瘤内皮细胞抗性，并且使用VEGFR抑制剂与Met抑制剂的联合疗法可能有效地克服了对VEGFR抑制剂的抗性。有必要在临床试验中进行进一步评估。

　　检查了乐伐替尼的增殖抑制活性，乐伐替尼是一种有效的VEGFR抑制剂，但不是Met抑制剂。在单独用VEGF刺激的HUVEC中，乐伐替尼在IC501.6 nM处抑制增殖，并达到约80％抑制的平稳期。相比之下，用VEGF加HGF进行治疗显示来伐替尼的抑制活性降低（IC50为5.5 nM；稳定期约为60％抑制水平），表明已加入HGF的HUVEC对乐伐替尼耐药。微信扫描下方二维码了解更多：