乐伐替尼/乐卫玛联合戈伐替尼对受体抑制剂的耐药性

2021-01-13 作者3: 康安途医疗旅游

  乐伐替尼(乐卫玛)是一种低分子量,可口服获得的VEGFR抑制剂,目前正在进行临床试验以用于治疗多种类型的癌症。在这里,我们表明,HGF途径参与到乐伐替尼治疗的抗性,而且组合使用乐伐替尼和戈伐替尼,低分子量,蛋氨酸的口服可利用抑制剂的是有效的,在临床试验中克服很多情况。

  血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂被批准用于治疗多种肿瘤。但是,一些肿瘤对VEGFR抑制剂表现出内在抗性,而某些患者对这些抑制剂产生后天抗性。因此,迫切需要克服VEGFR抑制剂抗性的策略。最近的报道表明,通过其同源受体Met激活肝细胞生长因子(HGF)途径有助于VEGFR抑制剂的耐药性。

  在探讨了HGF / Met信号通路及其抑制剂对VEGFR抑制剂乐伐替尼的抗药性。在体外实验中,与单独使用任一因子刺激相比,添加VEGF和HGF可以增强HUVEC的细胞生长和管形成。乐伐替尼乐伐替尼有效地抑制单独由VEGF诱导的HUVEC的生长,但是由VEGF加HGF诱导的细胞表现出乐伐替尼耐药性。当Met抑制剂乐伐替尼与戈伐替尼一起加入时,这种HGF诱导的抗性被抵消。

  来自产生大量HGF的肿瘤细胞的条件培养基还赋予了乐伐替尼抑制作用的抗性。在基于各种具有高HGF表达的肿瘤细胞系的异种移植模型中,单独使用乐伐替尼的治疗显示出较弱的抗肿瘤作用,但是使用乐伐替尼加上乐伐替尼的治疗则显示出协同的抗肿瘤作用,同时肿瘤血管密度降低。这些结果表明,来自肿瘤细胞的HGF赋予了针对VEGFR抑制剂的肿瘤内皮细胞抗性,并且使用VEGFR抑制剂与Met抑制剂的联合疗法可能有效地克服了对VEGFR抑制剂的抗性。有必要在临床试验中进行进一步评估。

  检查了乐伐替尼的增殖抑制活性,乐伐替尼是一种有效的VEGFR抑制剂,但不是Met抑制剂。在单独用VEGF刺激的HUVEC中,乐伐替尼在IC501.6 nM处抑制增殖,并达到约80%抑制的平稳期。相比之下,用VEGF加HGF进行治疗显示来伐替尼的抑制活性降低(IC50为5.5 nM;稳定期约为60%抑制水平),表明已加入HGF的HUVEC对乐伐替尼耐药。微信扫描下方二维码了解更多:

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