爱博新/帕博西尼治疗子宫平滑肌肉瘤

　　子宫平滑肌肉瘤（uLMS）对常规化疗药物的反应较差，因此尚未系统地探索个性化疗法。全面的基因组图谱分析（CGP）可以识别治疗靶标，并提供对这种高度侵袭性肿瘤的生物学了解。我们报道了一例用CGP匹配疗法帕博西尼（爱博新）（一种CDK4 / 6抑制剂）治疗的uLMS，在这种罕见且致命的恶性肿瘤中具有持续的临床益处。

　　这项研究分析了279例临床晚期/复发性uLMS样本。结果：CGP显示97.1％的uLMS具有至少一种改变，而约57％的一种或多种可治疗性靶向途径具有改变。在11％的uLMS中鉴定出使p16INK4a失活的CDKN2A突变。我们报告了帕博西尼治疗具有CDKN2A突变的uLMS患者的临床获益的首次证明，从而使疾病稳定并显着减轻了症状。

　　结论：患有CDKN2A突变的uLMS患者从帕博西尼治疗中获得临床收益，对279个uLMS样品进行基因组分析表明，有19％的患者具有影响细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）途径的突变。这些观察结果为进行CDK途径抑制剂治疗具有相关基因组改变的uLMS的临床试验提供了理论依据。

　　临床前数据表明，p16INK4a功能丧失的肿瘤可能对CDK4 / 6抑制剂敏感，例如帕博西尼。与本文报道的患者反应和乳腺癌患者报道的类似反应相反，乳腺癌的大规模临床研究未能显示出p16INK4a丧失或失活与帕博西尼的治疗获益之间存在显着相关性。

　　总共有19％的uLMS在参与CDK4 / 6途径的一个或多个基因（CDKN2A / B，CDKN2C，CDK4，CDK6，CCND1，CCND2和CCND3）中具有基因组改变，从而确定了可能需要帕博西尼的肿瘤提供临床益处。在近一半的uLMS中Rb的丢失预示了对CDK4 / 6抑制剂（如帕博西尼，abeciclib或LEE011）的抗性。但是，在我们的279例患者中，CDK4 / 6途径组分与RB1之间同时发生突变的情况有限。在这项研究中，将近17％的uLMS样本具有CDK改变而RB1没有改变。当预期CDK途径突变是唯一可靶向的驱动因素时，则没有同时发生的RB1突变。

　　该患者的肿瘤还在NF2（Q147 *）中具有杂合性截短事件，该事件会破坏FERM结构域并预计会失活。这种额外的GA提示了可能导致临床获益的第二种潜在靶向疗法，值得注意的是NF2的改变并不排除帕博西尼的临床获益。来自多个病例报告的有力临床证据表明NF2失活可预测对mTOR抑制剂（包括依维莫司和西罗莫司）的敏感性。

　　其他研究表明，对NF2失活可引起对pan-ERBB抑制剂拉帕替尼或促分裂原激活的蛋白激酶（MEK）抑制剂（如曲美替尼和cobimetinib）的敏感性。内这里所描述的279个ULMS，GA预测激活PI3K / AKT / mTOR途径中的样品的29％被确定，主要是通过负调节（损失PTEN，16.8％;TSC1，2.5％;STK11，1.8％;TSC2 ，0.7％；PIK3R1，2.9％；NF2，2.1％）和较不频繁地通过正调节（增益功能RICTOR，3.2％;AKT2，1％;AKT1，0.3％;AKT3，0.7％;PIK3CA，2.2％）。尽管uLMS中mTOR途径突变的发生率很高，CDK4 / 6途径中存在改变可能仍可指导CDK靶向抑制剂的治疗。

　　结论：我们报告了uLMS中对帕博西尼的第一个临床反应，这是由CDK途径调节剂CDKN2A突变的存在指导的。与许多uLMS恶性肿瘤不同，该患者的肿瘤没有同时发生TP53或RB1失活。她对治疗的反应强调了CGP在确定相关靶向疗法方面的实用性，对279个其他样品的分析显示，多达19％的uLMS患者的CDK途径有所改变。这些发现为开展针对uLMS的CDK途径抑制剂（特别是那些具有相关基因组改变的抑制剂）的CDK途径抑制剂治疗研究的临床试验提供了依据。微信扫描下方二维码了解更多：