帕博西尼/哌柏西利治疗胶质母细胞瘤的功效

2021-01-13 作者3: 康安途医疗旅游

  在包括胶质母细胞瘤在内的许多癌症中,CDK4 / 6 – RB信号传导途径的改变是细胞周期失调的常见原因。帕博西尼(哌柏西利)是CDK4 / 6的口服抑制剂,可导致RB1磷酸化和细胞周期停滞。我们进行了一项两臂研究,评估帕博西尼(爱博新)在复发性胶质母细胞瘤患者中的功效和组织药代动力学/药效学。

  方法:资格标准包括IHC对RB1水平的确认;≤3次复发;KPS≥60;对先前的治疗没有限制。在指示切除之前,手臂1接受帕博西尼治疗7天,随后进行辅助帕博西尼治疗。第2组接受了帕博西尼,未切除。主要目标是PFS6;次要的包括毒性,OS和ORR。探索性目标包括对手术患者的生物标志物评估和药代动力学/药效学作用。

  结果:共有22例患者入选;第1组的第6例和第2组的第16例因缺乏疗效继而中止试验,其中95%的可评估患者在6个月内进展。PFS中位数为5.14周(范围5天– 142周),中位OS为15.4周(范围2 – 274周)。2名患者(10%)的AE≥3级。在第1组中,有5名患者的帕博西尼组织浓度被认为足以实现生物学作用,并且配对样本可用于RB1 IHC。在配对的组织中,RB1表达或细胞增殖没有一致的变化。

  结论:在该试验中,尽管组织PK足够,但帕博西尼单药治疗并非复发性胶质母细胞瘤的有效治疗方法。但是,这些患者是经过大量治疗的患者,靶向CDK4 / 6途径可能仍值得进一步探索。

  帕博西尼是CDK4 / CKD6蛋白激酶的口服高选择性抑制剂。CDK4和CDK6的功能是磷酸化和激活视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白,从而使细胞周期从G1期发展到S期,从而创建了一种调节细胞周期进程的冗余机制。CDK4 / 6的抑制导致Rb磷酸化和细胞凋亡的抑制。帕博西尼于2015年2月获得FDA的加速批准,可与芳香酶抑制剂联合用于雌激素受体(ER)阳性,人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期乳腺癌。该药物基于第3阶段, PALOMA-2研究表明,当帕博西尼与来曲唑联合单独使用来曲唑相比,PFS升高[8],并在2017年3月获得了随后的完全批准。

  尽管对手术样本的分析表明,帕博西尼的肿瘤浓度被认为具有生物学有效性,但Ki-67并没有导致RB1蛋白表达的持续降低或细胞增殖的降低。帕博西尼在这个经过大量治疗的复发性胶质母细胞瘤患者中似乎也没有单药疗效。77%的患者中有相当一部分在接受帕博西尼之前接受贝伐单抗治疗,中位休息治疗时间为10周(5至69周)。十二名患者(54%)在新诊断的胶质母细胞瘤中接受了厄洛替尼,贝伐单抗和替莫唑胺2期试验的一部分接受了贝伐单抗的前期治疗。外科第1手臂的六名患者中有四名(67%)以前接受过贝伐单抗。贝伐单抗的冲洗和手术并发症也可能影响该研究的结果。由于无效,该研究被提前终止,可评估的患者中有95%(19名患者中的18名)在6个月内进展,因此未能达到其PFS6≥30%的主要疗效目标。

  总之,我们的结果表明,帕博西尼(哌柏西利)单药治疗与先前接受贝伐单抗接触的复发性胶质母细胞瘤患者的抗肿瘤活性无关。根据临床前数据,我们证实了中枢神经系统的渗透性和药物浓度似乎是生物学有效剂量。后处理样品的样本量限制了就目标效应产生明确结论的能力。我们缺乏疗效的部分原因可能是先前治疗的程度以及对贝伐单抗难治的患者所占的百分比。在疾病过程中较早地靶向CDK4 / 6途径(可能与放射线结合使用)值得进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多:

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