乐伐替尼/仑伐替尼在晚期肝癌患者中的疗效

　　目的:索拉非尼是唯一批准用于肝细胞癌一线治疗的药物。最近，III期临床试验证明乐伐替尼并不劣于sorafenib，这可能建立一个新的治疗标准。研究表明，两者的总生存率相似，但乐伐替尼的进展时间更长。因此，我们进行了网络meta分析，并分析了REFLECT试验及其在当前和未来临床实践中的意义。　　

　　材料和方法:我们根据Prisma声明的建议进行meta分析。HR是衡量疾病进展时间和总生存率的指标。HR的合并分析采用随机效应模型，以5%的误差作为统计学显著性指标。　　

　　结果:对于hbv阳性患者，乐伐替尼优于sorafenib有明显趋势(HR0.8295%可信区间[CrI]0.60-1.15)。对于hcv阳性，乐伐替尼和sorafenib之间没有观察到差异(HR0.9195%CrI0.41-2.01)。数据显示，乐伐替尼可能是治疗hbv阳性患者的最佳药物，占59%，而索拉非尼仅占1%。　　

　　结论:鉴别能够预测治疗反应或耐药性的临床或生物标志物是指导治疗决定的必要条件。该网络分析表明，病因是一个很好的候选者，这一结果应该在一个特定的试验中得到验证。　　

　　索拉非尼获得批准得益于两项阳性试验，一项是在20071年的夏普研究(SHARPstudy)，另一项是在2008.2年的亚太研究(AsiaPacificstudy)。索拉非尼是唯一批准用于该患者的系统性药物。乐伐替尼代表了肝细胞癌(HCC)患者的另一种分子靶向治疗选择。它是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，作用于血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、成纤维细胞生长因子(FGF)受体(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)和血小板衍生生长因子受体。　　

　　vegf信号通路是肿瘤生长和转移的关键调控因子；VEGFR2诱导血管生成过程中内皮细胞的主要表型变化，包括增殖、迁移、生存和管的形成。　　

　　该药物与其他TKIs(尤其是索拉非尼)最重要的区别在于，它能有效抑制FGFRs。FGFR信号通路在多种细胞功能中发挥重要作用，包括增殖、分化、凋亡和迁移，也在肿瘤增殖、血管生成、迁移和生存中发挥重要作用。FGFR通路可能会受到各种体细胞畸变的影响，如基因扩增、点突变、易位和亚型切换，从而导致癌变。在体内，乐伐替尼显示出比体外更强的抗肿瘤活性　　

　　初步证据表明乐伐替尼在肝癌患者中的肿瘤缩小，因此设计了一项单臂、开放标签、多中心II期临床试验，评估乐伐替尼在晚期肝癌患者中的疗效。在这项试验中，46名患者在日本和韩国的14个试验点登记接受乐伐替尼治疗。对于主要终点，中位TTP为7.4个月(95%CI5.5-9.4)。该研究显示37%的ORR和41%的患者疾病稳定，疾病控制率为78%(mRECIST标准)。中位总生存期为18.7个月(95%CI12.7-25.1)。　　

　　根据II期临床试验的结果，我们设计了一项随机、开放标签的III期临床试验，目的是确定乐伐替尼在晚期HCC的OS方面是否不比索拉非尼差。非劣效边界设为1.08。共有954名患者被随机分配到乐伐替尼(n=478)或sorafenib(n=476)。乐伐替尼组和sorafenib组的中位OS分别为13.6个月(95%CI12.1-14.9)和12.3个月(95%CI10.4-13.9)，HR为0.92(95%CI0.79-1.06)，符合非劣效性标准。　　

　　次要终点无进展生存期(PFS)为7.4个月(95%CI6.9-8.8)和3.7个月(95%CI3.6-4.6)，乐伐替尼组较好(HR0.66P<0.0001)。同样，乐伐替尼组的ORR优于索拉非尼组(mRECIST标准)，ORR分别为24.1%(20.2-27.9)和9.2%(6.6-11.8)(OR3.13P<0.0001)。　

　　乐伐替尼组和sorafenib组显示出不同的毒性特征。乐伐替尼最常见的any级不良事件(AEs)是高血压(42%)、腹泻(39%)、食欲下降(34%)和体重下降(13%)，而索拉非尼的掌跖红肿感觉障碍(52%)、腹泻(46%)、高血压(30%)和食欲下降(27%)。在乐伐替尼组和sorafenib组患者中，治疗相关的≥3级AEs分别为57%和49%。同样，严重的治疗相关的AEs在乐伐替尼组更常见，发生率为18%，索拉非尼组为10%。　　

　　事实上，乐伐替尼(仑伐替尼)和Sorafenib的适应症在晚期肝细胞癌患者中是一线的。目前，选择其中一种并不是基于临床或生物学参数。　　

　　到目前为止，虽然肝炎状态似乎是一个潜在的候选指标，但还没有证实索拉非尼治疗肝癌的预后或预测指标。　　

　　在SHARP研究的亚组分析中1，索拉非尼在HCV阳性患者亚组的OS方面有优势(0.50；95%CI0.32-0.77)，hbv阳性患者无差异(0.76；95%CI0.38-1.50，P=不显著)。TTP也有相同的结果(hbv阳性和hcv阳性患者的HR分别为1.03和0.43)。这些数据在亚太试验中得到了证实。在对SHARP和Asia-Pacific试验的综合分析中，Bruix等人证实HCV缺失是OS较差的潜在预后因素(HR0.7，P=0.02)。作者揭示，与hbv阴性患者相比，hbv阳性患者在治疗反应上没有显著差异(HR=0.78；95%CI0.57~1.06)和OS(HR=1.128，P=0.4538)。　　

　　Jackson等人最近的一项分析强调，OS的获益取决于患者的肝炎状况。接受索拉非尼治疗的hbv阴性和hcv阳性患者的OS改善。然而，最近Personeni等人指出，Jackson等人只考虑了比较索拉非尼与其他药物(brivanib，4linifanib5和sunitinib3)的随机试验的负面数据，忽略了SHARP1和Asia-Pacific2试验对索拉非尼与安慰剂的评价。为此，我们对这两项随机研究进行了分析，并对索拉非尼和乐伐替尼进行了网络分析(NMA)，以评估不同病因相关的不同结果。详情请扫码咨询：