帕博西尼/哌柏西利作为单一药物治疗乳腺癌的活性很少

　　目的：　　

　　lung-map是一项评估鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)靶向治疗的主平台试验。研究C(S1400C)的目的是评估CDK4/6抑制剂帕博西尼对细胞周期基因异常患者的应答率。　　

　　方法：　　

　　sqNSCLC的患者，表现状态(PS)0-2，器官功能正常，在至少一次之前的铂基化疗后进展，肿瘤标本上有cdk4或CCND1/2/3扩增，符合条件。该研究最初被设计为比较帕博西尼和多西紫杉醇的II/III期临床试验，但在免疫疗法获得批准后被修改为单臂II期试验，主要终点反应。如果在前20名患者中出现两个或更少的反应，那么该研究将停止登记。　　

　　结果：　　

　　88名患者(筛查患者的9%)被分配到S1400C，53名患者被纳入(包括17名多西紫杉醇)。1名注册多西紫杉醇治疗的患者在多西紫杉醇治疗进展后重新注册接受帕博西尼治疗。符合条件的帕博西尼患者(N=32)细胞周期基因改变的频率为:CCND1(N=26，81%)，CCND2(N=3，9%)，CCND3(N=2，6%)，CDK4(N=1，3%)。32名符合条件的患者接受了帕博西尼。有两种部分反应(6%RR，95%CI:0%~15%)，均伴有CCND1扩增。12例患者病情稳定(38%，95%可信区间:21%~54%)。中位无进展生存期为1.7个月(95%CI:1.6-2.9个月)，中位总生存期为7.1个月(95%CI:4.2-12.5)。　　

　　结论：　　

　　帕博西尼作为单药治疗未能证明提前到III期试验的预定标准。　

　　帕博西尼在这组基因组筛选的sqNSCLC患者中没有显示抗肿瘤活性。相比之下，分化良好或去分化的脂肪肉瘤(WDLD/DDLS)是典型的恶性肿瘤，其特征是CDK4扩增，在体外和异种移植模型中，帕博西尼已经证明WDLS/DDLS细胞的生长受到抑制。帕博西尼用于WDLD/DDLS的II期临床试验证实了用帕博西尼靶向CDK4扩增性肿瘤治疗的重要性。在60例可评估的患者中，12周无进展生存率为57.2%，中位无进展生存率为17.9周。有一位病人完全缓解。　　

　　尽管CDK/周期蛋白异常可以预测这类药物的益处，但尚不清楚这种异常是否对其活性有必要。所有三种目前批准的CDK4/6抑制剂(帕博西尼、abemaciclib、ribociclib)，在与抗雌激素或其他激素活性药物联合使用时，无论是否存在基因异常，均已初步证明对激素应答性乳腺癌有疗效。Abemaciclib在激素受体阳性乳腺癌中也证明了单药活性。这可能是因为CDK4/6-cyclinD1复合物是雌激素受体信号转导的直接靶点。　

　　本试验有可能是针对肺癌患者的错误亚组。临床前和早期临床证据表明，CDK4/6抑制剂abemaciclib在KRAS突变型肺癌中特别活跃。这些几乎只在非鳞状癌中可见。一项研究评估abemaciclib与埃罗替尼k-ras基因在非小细胞肺癌的二线治疗突变(因此可能腺癌)的主要终点是负面的操作系统，但是显示优越的PFS(3.6个月和1.9个月，p<措施)和高反应率(8.9%比2.7%，p=.01)含量。　　

　　另一个问题是，CDK/cyclin药物的作用机制，即抑制细胞周期的进展，假设更有可能表现出细胞抑制活性和稳定的疾病，而不是细胞杀伤活性和肿瘤反应。因此，将mPFS的次要终点纳入试验。不幸的是，这也是负的。　　

　　尽管这项研究的结果，有一些证据表明活动与两个部分反应。值得注意的是，帕博西尼（哌柏西利）作为单一药物治疗乳腺癌的活性很少，但与其他药物联合使用时明显有效。此外，其他试验的证据表明，对该途径进行额外的评估，可能与其他药物联合使用，对一些sqNSCLC患者仍有益处。详情请扫码咨询：