爱博新/帕博西尼的临床资料

　　帕博西尼（爱博新）是首个被引入临床实践的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6抑制剂。临床前研究导致其在晚期激素受体（HR）阳性乳腺癌中的临床发展。迄今为止，已经发表了2项重要的临床试验。

　　2015年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了帕博西尼用于治疗具有雌激素受体（ER）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）的绝经后妇女。阴性的晚期乳腺癌，与来曲唑联用作为一线治疗。随着帕博西尼的发展，一种新的治疗靶点-细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6-已被引入乳腺癌的治疗中。

　　从细胞周期的G1期到S期的过渡已被确定为治疗目标。CDK，细胞周期蛋白和视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）在细胞周期进程中起着至关重要的作用。R1早期的Rb磷酸化是增殖的前提。Rb的磷酸化受CDKs的影响，并受其他上游受体酪氨酸激酶的促有丝分裂刺激。帕博西尼联合抗雌激素对CDK4 / 6的抑制作用导致Rb磷酸化降低，并通过阻断细胞周期而导致生长停滞。因此，帕博西尼能够增强抗雌激素的抗增殖作用。

　　在对47种分子分类的乳腺癌细胞系进行的临床前研究中，Finn等人表明帕博西尼能够抑制Rb磷酸化并引起生长抑制。代表ER阳性亚型的发光细胞系以及ER阳性/ HER2阳性细胞对帕博西尼最敏感。帕博西尼在这些细胞系中与他莫昔芬协同作用。Rb和细胞周期蛋白D1的高表达水平和p16的低表达被确定为对帕博西尼反应的预测因子。

　　在一项I期剂量递增研究中，对41例晚期恶性肿瘤患者进行了3周/ 1周的帕博西尼检查。II期推荐剂量确定为每天一次125 mg。作为剂量限制性毒性，鉴定出可逆性中性粒细胞减少。3级血液学毒性包括中性粒细胞减少症（12％）和贫血（7％）。非血液学毒性轻微，包括疲劳，恶心和腹泻。对于该药物的临床活性有明确的信号：35％的患者经历了疾病的最佳反应，其中包括接受10个或更多疗程的6（16％）位患者。

　　在开放标签的II期PALOMA-1试验中，未接受任何系统性晚期疾病治疗的165名绝经后晚期ER阳性和HER2阴性乳腺癌患者被随机分配至2.5 mg来曲唑单独或联合使用125毫克帕博西尼开3周/休1周。该研究包括2个队列：在队列1（n = 66）中，患者被随机分组，未选择潜在的生物标志物，而队列2（n = 99）中的患者被要求细胞周期蛋白D1扩增或p16或p16缺失阳性。

　　在整个研究人群（队列1和2）中，主要终点无进展生存期（PFS）的评估显示治疗组之间存在显着差异：PFS中位数为10.2个月（95％置信区间（CI）5.7-12.6）单独的来曲唑组为20.2个月（帕博西尼加来曲唑组为20.2个月（95％CI 13.8-27.5））（危险比（HR）0.488，95％CI 0.319-0.748；单侧p = 0.0004）。帕博西尼加来曲唑组的中位随访时间为29.6个月（95％CI 27.9–36.0），而单独来曲唑组的中位随访时间为27.9个月（25.5–31.1）。帕博西尼对PFS的改善与潜在的生物标志物cyclin D1扩增或p16缺失的存在无关，这意味着这2个标志物不能预测对帕博西尼的反应。亚组分析显示，患者可从帕博西尼获益，而不受转移部位的影响（内脏对非内脏），年龄（<65岁对≥65岁）和先前的全身治疗。次要终点总生存期（OS）的分析在两组之间没有显着差异：帕博西尼联合来曲唑组的中位OS为37.5个月，单独来曲唑组的中位OS为33.3个月（HR 0.813，95％CI 0.492– 1.345； p ＝ 0.42）。

　　常见的不良事件是中性粒细胞减少。帕博西尼加来曲唑组的83例患者中有45例（54％）报告了3-4级中性粒细胞减少，而单独来曲唑组的77例患者中有1例（1％）。中性粒细胞减少症对患者没有任何临床意义：在研究过程中未报告任何发热性中性粒细胞减少症或中性粒细胞减少症相关感染的病例。疲劳在帕博西尼加来曲唑组中也更常见。微信扫描下方二维码了解更多：