帕博西尼/哌柏西利的组合疗法

　　2015年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将帕博西尼（哌柏西利）与来曲唑联用，作为绝经后雌激素受体（ER）阳性，人表皮生长因子受体2（2）（ HER2）阴性转移性乳腺癌。

　　据信，大约20％至30％的诊断为淋巴结阴性乳腺癌的妇女最终会进展为转移性乳腺癌。2鉴于激素受体（HR）阳性，HER2阴性乳腺癌是美国确诊后最常见的乳腺癌亚型3，这种亚型也很可能构成转移性乳腺癌的大多数病例。2015年，估计有40,000名美国妇女死于乳腺癌。在过去的几十年中，荷尔蒙疗法已成为HR +疾病的首选初始治疗方法。与单独使用来曲唑相比，将帕博西尼加到这些药物之一来曲唑中的中位无进展生存期（PFS）几乎是原来的两倍，从10.2到20.2个月。

　　帕博西尼是同类药物中的第一种药物，是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和CDK6的选择性抑制剂。辉瑞公司制定了雄心勃勃的临床开发计划，以研究其他组合，其中帕博西尼可能会使乳腺癌女性受益，但诺华和礼来在研发的晚期也有CDK4 / 6抑制剂，因为新的乳腺癌疗法可与药品已经投放市场或正在开发中。本文将讨论抑制CDK 4/6的基本原理，支持帕博西尼初始适应症的证据以及帕博西尼，礼来的abemaciclib（LY2832519）和Novartis的LEE011（正在进行的2期和3期临床试验）的选择。CDK4 / 6抑制剂正在其他癌症中进行研究（例如胃肠道癌，胶质母细胞瘤，头颈部鳞状细胞癌，肝细胞癌，黑素瘤，非小细胞肺癌，前列腺癌和卵巢癌），但本文仅限于在乳腺癌中使用。

　　CDK4 / 6充当高度复杂的细胞内信号系统中的一个节点，该系统由调节细胞周期进程的正反馈回路和负反馈回路组成。CDK4 / 6在促进细胞增殖的各种促有丝分裂信号的下游。CDK4 / 6在调节从G1期到S期（其中发生DNA合成）的细胞周期进程中起关键作用。CDK4 / 6与细胞周期蛋白D形成复合物，使视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）磷酸化，从而抑制E2F转录因子，否则该因子将使细胞周期继续进行。磷酸化的pRb部分停止了对E2F的抑制，从而抑制了CDK2的表达。CDK2与细胞周期蛋白E形成复合物，然后使pRb过磷酸化，从而导致E2F转录因子的完全释放，其他蛋白质的表达以及细胞周期进入S期。

　　帕博西尼的初始适应症基于PALOMA-1（一项开放标签的2期试验）。意向性治疗人群包括165名绝经后患有ER +，HER2-转移性或局部不宜手术的乳腺癌的妇女。如果患者之前曾接受过任何晚期乳腺癌的治疗，或者在进入研究前12个月或更短时间内接受来曲唑作为新辅助治疗或辅助治疗的患者，则排除在外。患者每天接受来曲唑2.5 mg加帕博西尼125 mg（n = 84）或单独来曲唑（n = 81）；帕博西尼以28天的周期服用，包括每天三周的帕博西尼，然后一周不服用帕博西尼。

　　中位随访29.6个月后，主要结果的中位PFS在仅来曲唑组中为10.2个月，而来曲唑加帕博西尼组为20.2个月（危险比[HR]，0.488； 95％置信区间[CI]，0.319-0.748；P<.001）。帕博西尼加来曲唑组（37.5个月）与单独使用来曲唑的组（33.3个月）之间的总生存期（OS）差异在统计学上无统计学意义（HR，0.813； 95％CI，0.492– 1.345；P= 0.42）。

　　中性粒细胞减少，白细胞减少和疲劳是帕博西尼-加-来曲唑组中常见的不良事件。接受帕博西尼加来曲唑治疗的患者中，分别发生20％，48％和6％的1-2、3和4级中性粒细胞减少，而接受来曲唑治疗的患者分别有4％，1％和0％。然而，没有中性粒细胞减少症的报道，也没有患者因中性粒细胞减少症而中断治疗。疾病进展是中止研究的主要原因：帕博西尼-加-来曲唑组为50％，而单独使用来曲唑的组为70％。微信扫描下方二维码了解更多：