帕博西尼/哌柏西利联合激素治疗的活性

　　帕博西尼结合激素theapy相比，显著提高了PFS激素治疗患者独自在先进的HR+HER2乳腺癌−，导致FDA批准帕博西尼结合芳香化酶抑制剂(作为第一线治疗)在2015年2月，fulvestrant(耐内分泌疾病)2017年3月。此后，另外两种CDK4/6抑制剂，包括ribociclib和abemaciclib，根据随机III期试验的结果获得了FDA的批准。由于CDK4/6抑制剂正在成为晚期HR+HER2−乳腺癌患者的标准护理，评估其对现实世界临床实践的影响仍有临床需求未得到满足。　　

　　在这项回顾性的单一机构研究中，帕博西尼联合激素治疗分别在一线、二线、三线或以上的情况下，mPFS为20.7、12.8和4个月。PALOMA2(一线)试验的mPFS为24.8个月，PALOMA3(内分泌耐药)试验的mPFS为9.5个月，帕博西尼联合激素治疗的HR+HER2−MBC19重度预处理试验的mPFS为4.8个月。这些数据证实了帕博西尼在应用环境中的有效性。有趣的是，有相当比例的患者在三线或以上接受帕博西尼治疗，这与另外两项回顾性研究一致，这两项研究检查了现实世界的帕博西尼治疗模式。　　

　　这可能反映了帕博西尼对于已经接受治疗的晚期疾病的现有患者的处方。最近几个月，一线组开始使用帕博西尼的患者较多，三线组或以上组开始使用帕博西尼的患者较少。在本研究中，我们没有观察到任何意想不到的AEs。临床显著的非血液学不良事件并不常见。我们观察到的中性粒细胞减少症的最大级别约为40%的患者为3级和4级，29%的患者发生了剂量减少，这与之前III期研究的结果相当。　　

　　CDK4/6抑制剂已成为晚期激素受体阳性乳腺癌治疗中不可或缺的组成部分。然而，CDK4/6抑制剂进展后的最佳治疗方案仍是未知的，也没有关于各种治疗策略的疗效的文献资料。在本研究中，104例接受后续治疗的患者中，70例(70%)接受化疗，32例(30%)接受激素治疗或激素联合治疗。接受化疗的患者比例较高可能反映了在以后的情况下使用帕博西尼治疗。　　

　　尽管如此，激素治疗或联合治疗是有效的，在一线(n=7)、二线(n=9)和三线/以上(n=16)情况下，帕博西尼进展后的mPFS分别为17.0、9.3和4.2个月。在本研究中观察到的激素治疗和激素治疗组合的有效性提供了实践的保障，并支持他们在CDK4/6抑制剂进展后使用。由于患者异质性和选择偏倚，无法比较激素治疗和化疗的疗效。　　

　　在帕博西尼进展后的激素治疗或激素联合用药中，依西美坦和依维莫司是最常用的处方。mPFS为4.9个月，相对于BOLERO2试验中依西美坦和依维莫司联合使用的7.8个月，mPFS相对较短。然而，在这项回顾性研究中，与BOLOERO2试验不同的是，大多数患者在三线治疗后接受了该联合治疗，其疗效可能被低估。此外，临床前研究表明，PI3K通路信号的上调是对激素治疗和CDK4/6抑制的抵抗机制，PI3K/PDK1通路抑制在CDK4/6抑制剂抵抗时具有抗肿瘤活性。在CDK4/6抑制剂耐药的情况下，需要更大的样本量和前瞻性研究来更精确地估计PFS和mTOR抑制剂的反应预测因子。　

　　在HR+乳腺癌细胞系的临床前研究中，初步观察到激素治疗和CDK4/6抑制之间的协同抗肿瘤活性。尽管包括帕博西尼在内的CDK4/6抑制剂在内分泌耐药患者群体中显示出单药活性，但与单独使用帕博西尼相比，联合使用帕博西尼与之前进行的激素治疗的mPFS增加(10.8vs6.5个月，(风险比0.69；在一项随机II期试验中，在HR+HER2−晚期乳腺癌绝经后妇女中，同样的激素治疗进展。一个实际的问题是，芳香化酶抑制剂(AI)加CDK4/6抑制剂在疾病进展过程中继续抑制CDK4/6是否仍然重要。在一项针对16名接受帕博西尼和来曲唑治疗的转移性乳腺癌患者的小型研究中，在治疗早期检测到的ctDNA中ESR1突变与PFS显著缩短相关(3.3vs9.0个月，p=0.038)。　　

　　由于ESR1突变是AIs已建立的获得性耐药机制，或许在这种情况下，CDK4/6抑制剂更有效的内分泌治疗搭档将是最有效的。值得注意的是，在仍使用帕博西尼，但在疾病进展时由来曲唑改为氟维司ant的3例患者中，疾病控制时间延长。来曲唑和帕博西尼联合治疗使这3例患者都获得了初步临床疗效(6个月的无进展生存期)。然而，目前尚不清楚这3例患者是否存在ESR1突变，单独使用氟维司ant是否会在这3例患者中产生相同的临床益处，而在进展后继续使用CDK4/6抑制并不是标准做法。　　

　　进展后继续抑制CDK4/6的效用正在前瞻性临床试验中得到解决。正在进行的试验速度(帕博西尼CDK和内分泌治疗后)()是一个随机二期研究，比较了PFS的fulvestrant单独(手臂)与fulvestrant+帕博西尼(B)和fulvestrant加上帕博西尼avelumab(C)在获得性耐药的设置为高级HR+前CDK4/6抑制HER2−乳腺癌。Triniti试验()是一项单臂II期试验，评估在对CDK4/6抑制剂产生获得性耐药性的患者中，将CDK4/6抑制剂ribociclib与依西美坦和依维莫司联合使用的抗肿瘤活性。　　

　　然而，HR+HER2−乳腺癌是一种临床和分子异质性疾病，不同患者对CDK4/6抑制剂的耐药性机制可能不同。在临床前和临床环境中都观察到Rb作为CDK4/6抑制剂获得性机制的丧失，对于随后的CDK4/6抑制可能无效。此外，CDK638、G1/S期细胞周期蛋白25或FGFR通路成分39的扩增与CDK4/6抑制剂的耐药性有关。因此，基于特定耐药机制的个体化治疗方法可能是必要的。　　

　　本研究具有样本量相对较小、回顾性分析性质、治疗医师在选择不同治疗方案时存在选择偏倚、随访时间相对较短(19个月)等局限性。尽管如此，这项研究证实了在应用环境下，帕博西尼（哌柏西利）联合激素治疗的活性，以及至少在一部分患者中激素治疗或联合治疗的活性。帕博西尼治疗模式对疾病进展的显著差异表明，在这种情况下，需要进一步研究最佳治疗方法。详情请扫码咨询：