艾曲波帕/艾曲博帕对CL/F在CLD患者中的性别和种族差异

　　在反复QD给药的慢性肾病患者中，艾曲波帕的PK可以用双序列一级吸收和吸收滞后时间的双室模型来充分描述。吸收模型与之前在HCV受试者中使用的模型略有不同，在之前的模型中，选择了一阶和零阶吸收模型。该吸收模型也被评估为目前的CLD分析，但没有提高拟合与顺序的双重一阶吸收。参考白人男性健康志愿者人群的估计典型(95%CI)PK参数值与先前报道的值9相当。　　

　　最终的协变量模型包括疾病(CLDvs.健康)、CLD严重程度(以Child-Pugh评分为特征)、性别和种族对CL/F的影响。Child-PughA类慢性肝病患者的CL/F比参考健康志愿者低46-59%，而Child-PughB类慢性肝病患者的CL/F比参考健康志愿者低59-71%。在本分析中，仅有2例Child-Pugh评分为10分的患者，这不足以证明艾曲波帕CL/F在Child-Pughc级患者中进一步降低。　　

　　因此，将艾曲波帕CL/F外推至较严重的慢性粒细胞性淋巴瘤患者时应谨慎。它已被证明在第一阶段单剂研究中患者的肝损伤(TRA103452)对中度和重度肝损伤患者有类似的几何平均等离子艾曲波帕AUC(0-∞)(曲线下的面积从0到无穷大)的单剂量50毫克艾曲波帕。虽然I期研究可能太小，无法显示中度和重度肝损伤患者之间的差异，但艾曲波帕CL/F的进一步降低可能不会发生在更严重的慢性肝病患者中。　　

　　在健康志愿者中，女性和东亚种族与较低的血浆艾曲波帕CL/F、ITP、化疗诱导的血小板减少症(CIT；未发表的观察)和慢性冷病患者。在之前的ITP人群PK分析中，东亚受试者艾曲波帕CL/F平均比以白种为主的非东亚受试者低33%；在之前的CIT人群PK分析中，亚洲受试者(东亚和南亚/中亚的混合)艾曲波帕CL/F平均比以白种人为主的非亚洲受试者低47%。　

　

　　本分析结果显示，东亚受试者的CL/F平均比白人受试者低52%。CLD患者的CL/F估计女性平均比男性低38%，而ITP和CIT患者的CL/F估计分别只有19%和15%。性别和种族对艾曲波帕的CL/F的影响在慢性肝病患者中似乎更为深远。在慢性肝病患者中，这种更大的性别和种族差异的潜在机制尚不清楚。艾曲波帕主要通过氧化(CYP1A2和CYP2C8)和葡萄糖醛酸化(UGT1A1和UGT1A3)在肝脏中代谢。已知女性的细胞色素P450(CYP)同工酶CYP1A2和某些葡萄糖醛酸转移酶18的活性低于男性。也有证据表明，不同种族的肝脏药物代谢可能与CYP酶的不同催化活性有关19。CLD引起的肝损害可能导致药物代谢降低，对酶活性较低的患者影响更大，从而进一步说明了艾曲波帕对CL/F在CLD患者中的性别和种族差异。　　

　　最终的协变量模型也确定种族(南亚/中亚)是Vc/F的预测因子。南亚/中亚患者的典型Vc/F(95%CI)比其他种族高3倍(2.2-3.8倍)。艾曲波帕在南亚/中亚慢性疾病患者中较高的Vc/F的潜在机制尚不清楚，但许多因素可能导致该患者群体中较高的Vc/F。已知慢性肝病患者由于肝硬化有较低的白蛋白水平。在目前的分析中，南亚/中亚慢性肝病患者的平均白蛋白浓度低于其他种族的慢性肝病患者(中位白蛋白29vs35μmoll−1)。　　

　　考虑到艾曲波帕与血浆蛋白高度结合，较低的白蛋白浓度可能导致了在南亚/中亚慢性肾病患者中观察到的更大的分布量。在研究3中，捐献系列PK样本的患者大部分是南亚/中亚人。PK取样的差异(连续与稀疏)也可能是南亚/中亚慢性肝病患者Vc/F估计较高的部分原因。　　

　　在反复QD给药的慢性疲劳综合症患者中，艾曲波帕浓度与血小板反应之间的PK/PD关系可以用四室寿命模型很好地描述，在该模型中，血小板刺激与艾曲波帕浓度线性相关。CLD人群的KIN参数的典型估计值(0.211)远低于健康志愿者和ITP人群的估计值(1.43)。这一结果与慢性肝病患者血小板减少的病因一致，反映了肝纤维化和肝硬化导致可用于血小板生成素生成的肝细胞数量减少。CLD人群的参数斜率估计数(0.648)与ITP人群的参数斜率估计数(0.579)相似，但高于健康志愿者人群的参数斜率估计数(0.323)，表明艾曲波帕对ITP和CLD人群骨髓祖细胞的刺激作用是相当的。　　

　　在之前为HCV患者开发的PK/PD模型中，艾曲波帕浓度刺激血小板的情况被Emax模型描述为。艾曲波帕给予血小板最大刺激量的一半的浓度估计为17.2μgml−1。这一估计落在了CLDPK数据集中血浆浓度值的上限范围内，在786个浓度观测中，只有48个为>17.2μgml−1。因此，与HCV人群相比，在慢性肝病人群中艾曲波帕浓度的较低范围可能解释了为什么艾曲波帕在慢性肝病患者中的血小板刺激作用可以用线性模型而不是Emax模型来充分描述。　　

　　PK和PK/PD结合的结果表明，尽管在东亚艾曲波帕CL/F低CLD病人，导致较高的等离子体艾曲波帕暴露对于一个给定的剂量，东亚CLD患者的血小板刺激效应不敏感艾曲波帕，据估计参数污水在东亚CLD患者低34%比其他CLD的病人。这些结果表明，对艾曲波帕较低的敏感性可以抵消东亚慢性ld患者对艾曲波帕较高的暴露。这一模型预测与两项CLD研究的药效学观察结果一致，研究2(仅针对东亚患者)的血小板应答率低于研究3在类似的艾曲波帕暴露下的血小板应答率。然而，这与健康受试者和ITP患者的药效学观察结果相反。　　

　　在ITP患者中，白人和东亚受试者对艾曲波帕的敏感性在种族间没有观察到差异10。在目前的分析中，62%的非东亚慢性肝病患者是南亚/中亚人。浓度较低的等离子体铝青铜在这些患者(中位数铝青铜29μl−1摩尔，与35μ摩尔l−1例其他种族的)可能导致了自由一部分艾曲波帕浓度升高，这可能导致整个大血小板反应在增进这些亚洲CLD病人与东亚CLD患者相比。鉴于东亚的大部分病人目前人口PK和PK/PD研究2分析，也有可能的种族影响血小板反应艾曲波帕抱愧蒙羞了之间的差异和变化的研究，因此，真正的种族的影响可能小于所估计的模型。　　

　　CLD和HCV患者在每天给药14天后，需要3周的血小板计数达到峰值，而ITP患者则需要2周。同样，停用艾曲波帕（艾曲博帕）后，慢性肾病和丙型肝炎患者血小板计数恢复到基线的时间要比ITP患者长得多。肝病患者血小板反应峰值的延迟时间和停药后的持续血小板反应可能对这些患者群体使用艾曲波帕有一些临床意义。CLD的群体PK/PD模型将用于支持未来对该患者群体的潜在研究的剂量选择。详情请扫码咨询：