艾曲波帕/艾曲博帕对下游信号通路的激活

　　在干细胞移植环境下，骨髓的重建和外周血细胞的恢复依赖于供体细胞的造血干细胞和造血干细胞的扩张和分化。在这篇报道中，我们研究了艾曲波帕在接受人UCBCD34+细胞的NOD/SCID小鼠异种移植后对人UCBCD34+细胞的影响。我们发现，艾曲波帕治疗加速了人CD34+祖细胞、人CD45+和CD41+细胞在骨髓中的扩张，并促进了循环的人血小板和白细胞的产生，而对小鼠造血细胞没有任何影响。　　

　　到第9周，也就是停止艾曲波帕喂养后的第5周，艾曲波帕处理的小鼠与对照组小鼠的差异仍然存在。艾曲波帕的多重谱系和长期效应强烈提示，除促进巨核形成的预期作用外，艾曲波帕还在HSC/HPC水平上作用于“早期造血”，这是一个更有说服力的后期阶段。　　

　　为了进一步研究艾曲波帕通过造血干细胞/造血干细胞对早期造血功能的影响，我们在无血清培养基中检测了艾曲波帕在SCF和FL存在的情况下对人UCBCD34+细胞的扩增能力。艾曲波帕显著扩增了CD34+CD38−造血干细胞/造血干细胞、CD34+未成熟祖细胞和CD41+细胞。　　

　　与的影响相比3μg/ml艾曲波帕10ng/mlrhTPO并不影响的百分比CD34+CD38−，CD34+和CD41+细胞，但显著提高了扩张。然而，艾曲波帕在促进增殖方面不如TPO强。我们的发现与最近的一份报告一致，该报告表明，艾曲波帕能够在无血清培养中，在SCF存在的情况下扩大CD34+CD38−细胞，这表明它至少部分保留了TPO在早期造血中的功能。　　

　　艾曲波帕和TPO的差异提示c-Mpl介导的星状细胞/HPCs的增殖与分化可能存在细胞内信号通路的分离。寻找背后的潜在机制功能传真照片和艾曲波帕之间的区别，我们进行了一项cytometry-based方法分析STAT3磷酸化，STAT5和AKT传真照片受体的信号通路(c-Mpl)，在三种不同的细胞类型:CD34+CD41−HSC/HPC，CD34−CD41+巨核细胞，和CD34−CD41−细胞。　　

　　我们发现，艾曲波帕诱导的STAT5磷酸化水平在三种细胞群中都是相似的，在CD34+CD41−和CD34-CD41−细胞中与TPO刺激的水平相当，但在CD34-CD41+细胞中TPO刺激的STAT5磷酸化水平更高。这种细胞群比其他两种细胞群更倾向于血栓形成。我们还观察到TPO激活了CD34−CD41+细胞中的STAT3和AKT，而艾曲波帕没有磷酸化CD34−CD41+细胞中的STAT3和AKT通路。　　

　　因为在我们的体内模型中，艾曲波帕和TPO一样有效地促进CD41+细胞的分化，我们的发现提示STAT3和AKT信号通路在CD34+细胞向CD41+细胞的分化中可能并不重要。众所周知，TPO与c-Mpl的结合激活正常人CD34+细胞、巨核细胞和血小板中的MAPKp42/p44、AKT和STAT蛋白；而艾曲波帕在N2C-TPO细胞中激活MAPKp42/p44和STAT5，在人类巨核细胞中激活STAT5。在人的血小板中，艾曲波帕可诱导STAT1、STAT3和STAT5激活，但避免AKT磷酸化。在急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征患者的骨髓细胞中，艾曲波帕激活的是STAT5而不是STAT3。结合我们的研究结果和已发表的报告，我们发现艾曲波帕对下游信号通路的激活不同于TPO，尽管两者都是通过TPO-r(c-Mpl)结合发挥作用的。　　

　　据我们所知，我们的论文是首次发现血栓生成剂艾曲波帕具有在体内扩展UCBCD34+的潜力。这一发现的意义在于，尽管在UCBCD34+细胞体外扩增方面做了大量的研究，但与PBSC移植或骨髓干细胞移植相比，目前UCB干细胞移植的成功率仍然较低。如果艾曲波帕（艾曲博帕）可以改善UCB直接体内移植，这将需要测试在未来的临床试验，它可能可以否定的需要“体外”联合干细胞扩张过程，或协同工作的“体外”扩张UCBCD34+细胞，加强联合移植的成功率。详情请扫码咨询：