乐伐替尼/仑伐替尼在晚期HCC中有较高的客观缓解率

　　背景：　　

　　大多数肝细胞癌(HCC)患者是在晚期确诊的，这使他们无法接受潜在的根治性手术治疗。乐伐替尼在晚期HCC中有较高的客观缓解率(ORR)(40.6%)，表明肿瘤有可能降期并转变为手术治疗。我们报告了一例复发的晚期HCC患者，在接受乐伐替尼三线治疗后，获得了部分缓解和分期下降，但错过了转行肝切除术的机会。　　

　　案例展示：　　

　　一位中国男性患者，42岁，表现为肝脏梗阻性病变，CT显示为肝脏V和VIII节的单一肿瘤，没有大血管侵犯。慢性乙型肝炎感染，巴塞罗那临床肝癌(BCLC)A期，肝功能正常(Child-Pugh评分5分，A级)，AFP水平4.45ng/mL。患者接受了成功的肝切除术，但14个月后复发。复发肿瘤在早期被发现，患者成功地接受了射频消融和经动脉化疗栓塞。11个月后，患者再次复发，特征为肝左右叶多发性播散性转移，可能有大血管侵犯，相当于BCLCB/C期。患者接受乐伐替尼治疗，部分缓解，一些病灶完全消失，恢复到BCLCa期，适合肝移植。然而，患者拒绝手术，4个月后病情进展。　　

　　结论：　　

　　我们的病例表明，根治性治疗，如转阴肝切除术或肝移植，应在乐伐替尼相关的预期PFS时间内，在分期下降后迅速进行。然而，需要进一步的研究为这种治疗策略提供更多的证据。　　

　　原发性肝癌是第七大常见癌症，是癌症相关死亡的第三大原因。原发性肝癌中，肝细胞癌(HCC)是最普遍的，占所有病例的75-85%。对于HCC患者，手术是唯一潜在的治疗选择，在大型回顾性研究中与5年总生存率>50%相关。相反，不能切除的HCC患者的5年总生存率约为2-11%。根据大多数国际治疗指南的建议，只有大约5-10%的HCC患者被认为适合手术切除，在许多情况下，这是因为在诊断时已经发生了超出早期疾病的进展。因此，对于中晚期肝癌患者的下行治疗策略，使其适合手术切除或肝移植，将有可能使大量患者受益。　　

　　对于不适合手术治疗的HCC患者，局部和系统治疗是主要推荐的治疗方法。晚期HCC的一线系统治疗方案包括索拉非尼(一种口服血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、血小板源性生长因子受体(PDGFR)-β、Raf、Flt-3和KIT)和乐伐替尼(一种口服VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4、PDGFR、RET和KIT的抑制剂)。　　

　　二线治疗方案包括免疫疗法、瑞戈非尼、卡博赞替尼和拉米单抗。索拉非尼和乐伐替尼治疗HCC的关键III期临床试验主要关注总生存率。然而，乐伐替尼III期临床试验报告了非常高的客观缓解率(ORR；40.6%；在一项I期研究中，乐伐替尼联合免疫检查点抑制剂也与高应答率(36.7%)相关。这些结果表明，大量接受以乐伐替尼为基础的全身治疗的患者将经历肿瘤负担的减轻，并可能实现肿瘤降期，为成功的手术切除提供了潜力。　　

　　以前的病例报道描述了无法切除的HCC患者在接受乐伐替尼联合免疫治疗后获得完全缓解，15或分期下降，经动脉化疗栓塞(TACE)和乐伐替尼联合免疫治疗后成功切除。然而，目前没有数据表明转行肝切除术的最佳策略，例如在对全身治疗有初步反应后何时开始手术。在这篇文章中，我们报道了一例复发的晚期HCC患者，在接受乐伐替尼三线治疗后达到了降期，但延迟并错过了转行肝切除术的机会。发表该病例细节和图像的书面知情同意是由患者获得的。　　

　　对于肝细胞癌患者，包括肝切除术和肝移植在内的外科干预可提供最佳的长期生存率。然而，只有少数HCC患者被诊断为早期或中度疾病适合手术干预。特别是在中国，大多数晚期或转移性HCC患者只能接受局部或全身治疗，这与中度的生存益处相关。尽管这种情况下，关键乐伐替尼的III期试验揭示了奥尔特别高(40.6%)，表明一个机会，争取降期可射频和扩大获得治疗外科干预患者先进HCC.13在这方面，我们的案例研究报告患者复发，先进HCC谁取得了部分响应乐伐替尼治疗后，导致足够的争取降期可使手术治疗。不幸的是，病人拒绝手术，最终病情恶化。我们的案例强调了有必要采用循证策略来管理对系统治疗有良好反应的HCC患者，这些患者可能成为手术干预的候选者。　　

　　近年来，包括索拉非尼和伦瓦替尼在内的靶向抗癌药物在许多大型三期临床试验中显示出对HCC的疗效。结合治疗策略结合靶向治疗与免疫抑制剂检查站也取得了突破性的进展，有可能为患者提供额外的生存利益先进HCC.三期反映试验的结果表明，乐伐替尼非劣于索拉非尼晚期肝癌患者的总生存期，也是与最高的奥尔报道任何系统性治疗肝细胞癌(40.6%)。　　

　　这种高应答率可能与乐伐替尼的作用模式有关，乐伐替尼靶向多种与肿瘤生长、血管生成和进展相关的酪氨酸激酶，包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR、RET和KIT。重要的是，乐伐替尼的高ORR意味着相当一部分患者将实现肿瘤体积减小、肿瘤负荷降低甚至肿瘤分期降低。这为最初不能切除的肝细胞癌患者转变为根治性肝切除术提供了机会。　　

　　有多个病例报道了晚期肝癌患者在乐伐替尼或联合乐伐替尼和免疫治疗后成功转行肝切除术。1例报告了一例患者表现为一个巨大的(14.5×10.9cm)HCC肿瘤，最初不适合肝切除术。接受乐伐替尼8mg/d+抗pd-1抗体(尼鲁单抗；每2周140毫克静脉滴注，持续6个月)患者成功地接受了扩大的右肝切除术。18另一篇报告描述了一个类似的病例，患者表现为一个非常大(直径10cm)的肝细胞癌肿瘤，肝功能差，认为不适合手术切除。　　

　　由于存在大动脉-门静脉分流，患者首次TACE治疗失败，但随后成功地使用乐伐替尼，每日8mg，持续4个月，TACE治疗成功。患者对治疗反应良好，并恢复了足够的肝功能，使转行肝切除术成功。结合这些先前发表的病例，本病例表明，通过局部治疗、乐伐替尼和免疫治疗的联合降低肿瘤分期可以使晚期HCC患者获得潜在的根治性手术切除。　

　　虽然降期策略有可能极大地造福HCC患者，但仍存在一些问题和挑战。首先，对于对治疗完全或部分缓解的患者，成为转行肝切除术的候选患者，目前尚不清楚如何决定是继续全身治疗还是手术干预。其次，实现全身治疗和转行肝切除术之间的最佳时机尚不清楚，这是这种治疗策略的关键“陷阱”。在全身治疗期间达到缓解可能被患者误解为表明他们的癌症已经得到控制或根除。　　

　　因此，靶向药物治疗可以使患者获得较好的长期生存率，但却无法通过根治性治疗获得最佳生存率。在乐伐替尼治疗晚期HCC的III期临床试验中，中位无进展生存期(PFS)为8.9个月(95%CI；7.4--9.2)。因此，乐伐替尼反应后肝切除术的“机会窗口”可以估计在这个时间范围内。一旦患者经历疾病进展，他们将失去潜在的治疗性手术干预的机会。　　

　　我们的病例很好地说明了这一点，患者对乐伐替尼（仑伐替尼）有部分反应，但4个月后肿瘤进展，进展到BCLCB/C期，失去了根治性肝切除术的机会。这表明，在乐伐替尼治疗期间达到降期并适合进行根治性肝切除术的患者应该在估计的PFS时间范围内进行手术。详情请扫码咨询：